阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见但易被忽视的疾病，可促成许多其他疾病（特别是心血管疾病）的发生发展，而肺循环尤其容易受到与OSA相关的间歇性、低氧性呼吸暂停的影响。
此前普遍认为OSA虽然与肺动脉高压（PH）相关，但这种相关性仅见于少数OSA患者且相关程度一般较轻。因此人们在评估上述的某一种疾病时，常常不会对另一种疾病进行筛查。
来自美国马萨诸塞州波士顿市Tufts医学中心的Ismail博士等，在近期的Chest杂志上发表了一篇综述性文章，旨在通过对现有证据的讨论，加深临床医生对OSA与肺动脉高压相关性的认识。此外，该文还探讨了与OSA和PH相关的诊断方法，并提出了有关该问题的进一步研究方向。
定义
该研究中OSA定义为：可导致患者出现睡眠呼吸暂停/低通气指数（AHI）≥5/h的间歇性上气道阻塞。
患病率
1.OSA在成年人群中的患病率
传统认为，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS，其定义为AHI≥5/h，且伴白天嗜睡），在中年（30-60岁）男性、和女性人群中的患病率，分别为4%和2%。然而，如果我们把那些AHII≥5/h的无症状患者也考虑在内，其在男性和女性人群中的患病率，将分别飙升至24%和9%。此外，男性、年龄增加、以及绝经后状态等，均与该病患病率上升明显相关。
据信，随着肥胖症的日益流行，以及人们对于肥胖和OSA相关性了解的加深，上述这些数字，在可以预见的将来还会继续上升。Peppard等新近证实，在美国威斯康星州睡眠队列研究中，AHII≥5/h的无症状患者，在30-70岁男性和女性人群中的患病率，已分别达到了34%和17%。
2. PH在OSA患者中的患病率
根据现有报告，PH在OSA患者中的患病率介于17%-70%之间。该患病率差异如此巨大，可能与以下因素有关：（1）研究所针对的人群不同；（2）一些研究实为回顾性研究；（3）有些研究使用的PH定义为：平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg，而不是目前的MPAP≥25mmHg；（4）未能对并存的心、肺疾病等因素进行统计学方面控制等。
PH在女性OSA患者中的发病率较高，可能的解释包括遗传倾向、雌激素的作用、以及女性自身免疫性疾病的患病率较高等。这也反映了女性较易发生各种其他类型的肺动脉高压（PAH），其中包括特发性、以及与胶原血管病（如硬皮病）相关的PAH等。
总之，现有证据表明，OSA患者中存在以下因素可与其PH的发病密切相关：肥胖、白天低氧和高碳酸血症、肺功能测试异常、夜间氧减饱和度等。此类患者的PH通常较轻，但也可能较重。
3.OSA在PH患者中的患病率
睡眠障碍性呼吸（SDB）不仅包括OSA，还包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）、周期性呼吸、以及与睡眠有关的氧减饱和度等状况，而这些均与PH的发生相关。Rafanan等发现，尽管PH患者在PSG监测期间罕有呼吸暂停或呼吸不足事件发生，但在13例严重特发性PAH患者中（IPAH，平均mPAP为60.8mmHg），有10例患者存在夜间氧减饱和度现象。
最近一项纳入了23例PAH、和15例慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者的研究显示，其中45%的患者存在CSA /CSR，但OSA的患病率只有11%。而Jilwan 等针对46例IPAH或CTEPH患者的研究发现，其中89%的患者存在OSA，但存在CSA的只有4例。
总之，但SDB在PH患者中似乎很常见。CSA/CSR主要见于严重PH和右心衰竭的年轻患者，而OSA则主要见于老年PH患者，尤其是BMI较高的男性。显然，有必要进行更大规模、且定义更好的研究，以更好地明确SDB在不同亚型PH患者中的患病率。
病理生理学
1.OSA相关血流动力学变化
OSA患者反复的上呼吸道阻塞及呼吸暂停、肺泡缺氧所致的肺血管收缩，不仅会增加患者的肺血管阻力，也会导致其毛细血管前PA压力的增加。在阻塞性事件发生期间，患者的胸内负压增大，引起静脉回流增加，又会导致右心室前负荷和心搏出量增加，并进而导致其肺动脉血流的增加。
此外，通过增加LV的跨壁压，胸腔内负压还能增加患者LV的后负荷。这些因素都可以损害患者的LV功能，并导致其肺静脉压的相应增加。
考虑到这些病理生理变化，可以认为，日间PH在OSA患者中是普遍存在的，但缺氧所致的肺血管收缩反应存在明显的个体差异。
2.OSA相关血管内皮功能障碍
除了上面讨论的血流动力学变化以外，血管内皮功能障碍、氧化应激、高炎性反应，以及高凝状态等，也有助于OSA诱导性PH的发生。
OSA患者内皮素-1升高，CPAP治疗可使其降低。血管内皮生长因子表达的增加也与其夜间的氧减饱和度程度相关。而其他与血管内皮功能障碍相关的介质，包括白细胞粘附分子等，在OSA患者中也是升高的。
血液中C-反应蛋白（CRP）和IL-6水平的升高，提示OSA患者存在高炎症反应状态，而经过CPAP治疗后，这两种炎性介质都会回落。OSA患者存在高凝状态。此外，OSA可能是患者发生深静脉血栓形成和肺栓塞的一个风险因素。
3.PH促成OSA的可能机制
PH及其最终的右心衰竭如何促成了OSA的发生发展尚未得知。体内液体的潴留及其再分布，可能是患者OSA加重的原因。
PH患者，特别是那些伴有右心衰竭的患者，常常存在液体负荷过重。因此，可以预期，此类患者在睡眠期间可能会出现与上述研究中类似的体液再分布，并加剧其上呼吸道水肿和OSA。
筛查和诊断
1.OSA患者的PH筛查
通常情况下，即使是严重的OSA患者，临床医生也不会对其进行常规的PH筛查。而美国胸科医师学会循证指南也不推荐对OSA患者进行常规的PH评估。尽管有些临床症状提示患者可能为PH，但既不敏感，也无特异性。
胸片上的肺动脉直径增加、或心电图上的右心室劳损，支持患者存在PH或右心功能不全的可能，但OSA患者通常较少做这方面的检查。
B型利钠肽（BNP）水平，与患者的左、右心室功能障碍及其心血管性呼吸困难相关，可能有助于患者PH和右心衰竭的发现。有研究显示，血浆BNP水平与受试者的mPAP、右房压、右心室舒张末期压力及肺血管阻力相关；但那些无PH的OSA患者，也可有血浆BNP水平升高，因此，该项检查用于检测OSA患者PH的敏感性及特异性仍有待研究。
对于怀疑有PH或右心衰竭的SDB患者，应进行经胸超声心动图评估。然而该项检查对于此类患者，尤其是那些肥胖或合并肺部疾病的患者，有其局限性。
由于PH的症状缺乏特异性，而用于检测PH的工具也没有在OSA人群中进行过验证，因此，目前还难以就OSA患者的PH筛查问题提出具体的建议，但缺乏准确的筛查工具，并不意味着没有必要对OSA患者进行PH筛查。
2.PH患者的SDB筛查
目前美国胸科医师学会循证指南，支持在评估PH患者的同时，也对其SDB进行评估，如果存在疑问，则建议进行PSG检查。这就为临床医生带来了一个重要的问题，即应如何对PH患者的SDB进行评估？但即使是对于接受睡眠评估的非PH人群，这个问题的答案也并不明确。
一项回顾性分析显示，打鼾对于OSA的阳性预测值（PPV）、和阴性预测值（NPV），分别只有63%和56%。另有研究认为，有证据的呼吸暂停和嗜睡，对于OSA的PPV和NPV，也分别只有40% 和60%。
此外，目前公认Epworth嗜睡量表不是鉴别OSA的有效工具。而出乎意料的是，对于有丰富经验的临床医生而言，其总体临床印象对于OSA患者的诊断敏感性和特异性，也分别达到了52%和70%。
一些研究表明，在PH患者的SDB评估过程中，即使是典型的症状（如打鼾和白天嗜睡），也不能作为可靠的评估指标。为了帮助人们克服上述评估过程中的这些不确定性，已有人开发了一些睡眠问卷，其中的柏林调查问卷（Berlin questionnaire），将患者的OSA风险因素、思睡（wake-time sleepiness）或疲劳，以及肥胖或高血压的存在等纳入了评估范围。
有研究显示，在基层医疗中，上述柏林调查问卷识别OSA患者的敏感性和特异性，分别为86%和77%，其PPV和似然比则分别为89%和3.79。但此类睡眠调查问卷在PH患者中的使用似乎还没有得到验证。
将临床数据与客观指标（如颅面测量、BMI、血氧饱和度）相结合的临床预测模型，也有望帮助人们更准确地识别那些具有OSA风险的患者。例如，一项涉及300例患者的研究发现，一个包含了上气道和身体指标的预测模型，对OSA诊断的PPV和NPV分别达到了100%和88.5%。
特殊的OSA/PH相关综合征
某些疾病很容易并发OSA和PH，存在其中一种疾病，就意味着应对其他相关疾病进行筛查。
1.肥胖低通气综合征
肥胖低通气综合征（OHS）是一种肥胖（BMI30 kg/m2）与低通气（清醒时PaCO2＞45mmHg）并存的综合症，诊断时需排除与低通气相关的其他疾病。而绝大多数（高达90%）该病患者也与OSA并存。典型的OHS患者多为中年人、极度肥胖（BMI＞40 kg/m2）、存在伴有呼吸困难的过度嗜睡和响亮的打鼾，并伴有下肢水肿、氧减饱和度、以及血清碳酸氢盐升高等。
队列研究也表明，PH在OHS患者中的发生率非常高。在2个不同的研究中，受试者的PH患病率分别为58%、和88%（mPAP＞20mmHg）。其严重PH的患病率（mPAP＞40mmHg）则为31%。而OHS如果未经治疗，大多会进展为肺心病。
由于目前并不对肥胖患者进行常规的动脉血气分析，因此，OHS在普通人群中的发病率几乎肯定会被低估。而现有的流行病学资料表明，OHS在OSA患者中的患病率介于10%-20%之间，并且在极度肥胖（BMI40＞40 kg/m2）OSA患者中的患病率会更高。
2.重叠综合征
由Flenley提出的重叠综合征概念，主要用于描述COPD和OSA之间的关联。据估计，其在连续性OSA患者中的患病率介于11%-15%之间。
美国睡眠与心脏健康研究数据库的流行病学证据显示，这两者在成年人群中都是比较常见的疾病，所以完全有可能在一个人身上并存。与单纯的COPD或OSA相比较，重叠综合征患者有更多的白天低氧血症、及高碳酸血症症状。但这些变化常常见于那些气道阻塞较轻、且不太严重的OSA患者。目前指南尚不推荐对重叠综合征患者进行PH筛查。
3.外科减肥术前患者
病态肥胖患者在外科减肥手术前所进行的评估，为相关疾病的筛查提供了一个独特的机会。迄今为止，肥胖仍是OSA发病的最强危险因素，且也被证实为OSA患者并发PH的强力预测指标。病态肥胖患者与呼吸暂停事件相关的夜间氧减饱和度现象，持续的时间可能更长、其程度也可能更重，而这主要与此类患者（尤其是在其仰卧时）的呼吸储备容积减少有关。
除了有较大比例的OHS可能未获诊断外，OHS患者存在肥胖性心肌病、慢性血栓栓塞性疾病的比例、以及先前使用减食欲剂（anorexigen）的比例也较高，而这些都可能有助于其PH的发生。同时，PH给病态肥胖患者所带来的额外负担，也会极大地影响这些患者的功能状态，并增加其围手术期并发症的发生风险。
一些机构的减肥手术流程要求，应常规对每例患者进行OSA筛查，但很少要求对其PH进行常规筛查，目前证据也不支持对这类患者进行更积极的PH筛查。
治疗窘境
1.在OSA患者中诊断PH的临床意义
我们是否应该更明确地识别出OSA患者所并发的PH？这样做是否会影响相关患者的临床预后？
Minai等在其前述的研究中发现，OSA并发PH的患者6分钟步行距离更短、Borg呼吸困难和疲劳评分更高，OSA并发PH与患者在其第1、4和第8年时的死亡率增加相关。
了解到OSA患者PH的存在，将促使临床医生强化对患者相关疾病可复性因素的重点控制，如优化患者在OSA、全身性高血压、糖尿病以及液体超负荷等方面的治疗。
此外，其也将促使临床医生更多关注PH在OSA患者上气道水肿和阻塞发生过程中，所可能起到的潜在性致病作用。但目前的数据并不能确定具体的PH治疗方法，是否能改善OSA相关PH患者的预后。
2.在PH患者中诊断OSA的临床意义
对于一个PH患者，我们是否应该更认真地排除其OSA原因或合并症？这样做是否会影响患者的生活质量？未经诊断的OSA是否会妨碍患者对于先进PH治疗方法的反应？
有研究证实，并存SDB的患者中，有半数在接受不同的调查问卷评估时，报告其存在身体方面生活质量的恶化。而PH患者并存CSR/CSA，是否会像并存左心衰竭那样与患者较差的预后相关尚未得知。
CPAP是OSA患者一种行之有效的治疗方法，可逆转最终导致患者PH发生的病理生理过程。通过消除上气道梗阻的反复发作，正压治疗可减少患者胸内压的大幅波动及其对患者右心功能的影响。
就大多数患者而言，合适水平的CPAP治疗，多可以使其低氧血症得到纠正。此外，已有充足的资料显示，CPAP治疗可降低此类患者的LV后负荷，并改善LV功能。
多项研究表明，OSA患者在开始CPAP治疗后，其肺部血流动力学会获得改善。CPAP治疗可显著降低OSA组受试者的肺动脉收缩压，而且最大降幅主要发生在那些合并PH，或在基线时存在LV舒张功能障碍的患者中。
CPAP治疗的另一个同样重要的益处，是其对患者血管内皮细胞损伤和血小板功能异常通路的影响。
CPAP治疗的依从性不佳是人们普遍担心的问题，可能会阻碍临床医生对患者的OSA进行更为积极的筛查或治疗。但目前干预性试验结果显示，患者可能会因为知悉潜在PH而提高依从性，也可能是因为CPAP治疗在此类患者中更为一致的积极临床反应，增强了其对CPAP治疗的依从性。
总之，尽管缺少足够的临床试验数据，但现有的证据支持CPAP治疗对PH患者的肺动脉压有改善作用。而最能从CPAP治疗中获益的，似乎是那些PH更明显、且早已有血管内皮功能受损的患者。这些发现均表明，对于PH患者的OSA应进行更为积极的筛查，并尽早开始有效的CPAP治疗。
要点总结
1. 一些患者特别容易罹患OSA和PH，未能发现这两种疾病间相互的加性影响可能导致患者的预后不良。
2. OSA与以下多种并存病具有相关性，包括心血管疾病、代谢紊乱、和神经认知功能损害等。而PH不仅经常与OSA并存，其有时还可能是OSA的一个直接后果。
3. 对于那些同时患有PH和OSA的患者而言，持续气道正压通气治疗（CPAP，治疗OSA的主要方法），可减轻其肺动脉压力的升高，但相关研究尚不够充分。
4. 对于OSA患者而言，共存的PH可显著限制其功能能力，并有可能缩短其生存时间。但大多数临床医生，并没有对OSA患者的PH进行常规筛查。
5. 尽管人们已付出了巨大的努力，但由于相关研究所使用的PH和OSA定义各不相同，再加上受试者较少、异质性较大等原因，目前尚难以就OSA和PH之间的相互作用得出确切的结论。
6.目前有必要更仔细地研究OSA和PH之间的相互影响以确定其高危亚组人群。这将有助于对患者并存病症状的筛查，促进患者更早接受治疗，改善预后。
