原发性肺淋巴瘤诊疗进展

来自美国纽约 Hofstra 北岸 LIJ 医学院呼吸、危重症和睡眠医学科的 Garcia 医生等对肺部淋巴瘤的诊疗进展进行了综述，文章发表在最近一期的 Curr Opin Pulm Med 杂志上。

概论

原发性肺淋巴瘤是（PPL）一种非常少见的肺部肿瘤（约占肺部恶性肿瘤的 0.5%-1%），定义为肺实质或者支气管的淋巴组织异常增生，在发病时或者确诊后 3 个月内没有肺外病变的证据。可以进行骨髓活检或者影像学检查来除外肺外病变。

PPL 最常见的类型是黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤（MALT），约占 70%-90%，其次是非霍奇金氏、低度结节外 B 细胞淋巴瘤（NHL-B），以及高度弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLCBL）。

还有其他少见的类型，包括淋巴瘤样肉芽肿、肺部原发性霍奇金氏淋巴瘤和浆细胞瘤。PPL 的经典定义并不包括肺部以外的淋巴瘤，然而一些专家还是将肺实质以外的病变纳入分期中（表 1）。

表 1.  肺部非霍奇金氏淋巴瘤的临床分期

本文综述了 PPL 的最新进展，包括其临床特征、病理诊断、判断预后的标准，治疗管理以及转归。

临床特征

PPL 的临床特征没有特异性，黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤（MALT）PPL 确诊的年龄中位数是 60 岁。多数 MALT 患者都没有症状（37%），当患者出现症状时，多以咳嗽、体重减轻、乏力、呼吸困难为主。

结缔组织疾病（CTDs），包括系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，特别是干燥综合征，与 16% 的原发性 MALT 淋巴瘤相关。干燥综合征的患者发生淋巴瘤的几率比普通人高 6.6-44 倍。

肺部弥漫大 B 淋巴瘤可见于免疫缺陷的患者，比如血管胶原病，伴或者不伴有潜在的肺纤维化，AIDS 以及移植后使用环孢霉素的患者。弥漫 B 细胞淋巴瘤通常是有症状的，多有呼吸困难、发热、体重减轻。

继发于肺部淋巴瘤的肺动脉高压很罕见，与血管内淋巴瘤而非 PPL 相关。

病理诊断

MALT 淋巴瘤的特征是小的淋巴细胞形成团块样病灶，主要浸润在支气管粘膜的间质中。为排除反应性病变，需要频繁进行免疫组化检查，以确定上皮内淋巴细胞是否联合表达 CD20 和 CD43、B 细胞以及 T 细胞标记物等。大多数 MALT 淋巴瘤患者 CD5 表达是阴性的，但也有例外。

约一半 MALT 淋巴瘤是散在分布的，这也许是患者诊断延迟以及没有症状的原因。过去，经纤支镜进行粘膜或者肺活检对诊断 PPL 价值有限。现在，一系列技术的进步提高了这些微创操作的诊断价值，尤其是对多肺叶病变和弥散病变的患者。这些技术包括将冰冻活检技术和常规支气管镜相结合、改进标本组织的保存技术、细针针吸（FNA）技术以及 CT 引导下穿刺活检技术等。

PPL 的支气管肺泡灌洗液（BAL）通常显示细胞计数正常，淋巴细胞比例升高而巨噬细胞比例下降。对肺泡淋巴细胞进行克隆类型和表型分析有助诊断 MALT。

Borie 等发现，三分之二病例中 B 淋巴细胞比例升高（超过淋巴细胞总数的 15%），并且在 82% 的病例中可见 B 淋巴细胞的克隆种群。CTD 并发肺部原发 MALT 淋巴瘤患者与无 CTD 患者相比较，肺泡灌洗液细胞计数和肺泡淋巴细胞分型没有差别，

然而，进行克隆类型的分析对于诊断 MALT 淋巴瘤依然是非常重要的。典型的 MALT PPL 多是单克隆类型，多见 CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-，以及 κ 或者 λ 型。

另一些研究报道称对细胞灌洗液中的淋巴细胞免疫球蛋白重链（IgH）进行基因重排后的 PCR 分析发现，其比例并不升高。因此，还需要更多的研究来寻找能够检测 PPL 的分子标记物。

在肺部弥漫 B 细胞淋巴瘤中，最常见的类型是中心母细胞型和免疫母细胞型。最近，报道了首例弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLCBL）的间变性大细胞型亚型病例，对 CD20 和 PAX5 染色阳性，而 ALK 染色阴性，尤其是 ALK 染色结果是区分间变性 DLCBL（ALK 阴性）和间变性大细胞淋巴瘤（ALK 阳性）的依据。

分子检测技术是一种创伤较小的诊断 MALT 淋巴瘤的方法，尤其是使用荧光免疫原位杂交技术（FISH）来检测支气管肺泡灌洗液中的 MALT-1 基因重排。一项小型的研究显示对 MALT 淋巴瘤患者使用这项技术诊断 MALT-1 基因重排的效率可到达 4/5，而传统手术标本诊断 MALT-1 基因的阳性率则为 30%-70%。

过去，诊断 PPL 需要进行有创的操作例如手术肺活检，而经支气管镜肺活检和 CT 引导下细针肺穿刺活检（FNA-CT）的标本体积太小，而且往往混杂有其他类型的炎症细胞。

Ko 等最近报道了一个小型的系列病例研究，所有标本均由 FNA-CT 获得。细胞学检查提示标本中有小淋巴细胞，相对较多的浆细胞和类浆细胞，以及大淋巴细胞缠绕在一起。免疫分型研究确定在所有的病例中都有 B 细胞的克隆类型，使用 FISH 技术能够在每 10 名患者中发现 4 人有 MALT-1 基因易位，每 4 人中就有 3 人发现有 3 倍体细胞。

因此，使用例如 FNA-CT 等微创技术可基于组织的形态学特征来诊断 MALT PPL，可使用免疫分型或者 PCR 技术以显示 B 细胞的克隆类型，以及使用 FISH 来观察细胞发生上的异常。

影像学诊断

PPL 的肺部影像学表现没有特异性。然而，当出现孤立的或者多发的灶性结节，团块影或者实变影，伴有支气管充气征或者弥漫的间质性病变，需要考虑 PPL 的可能。

胸部 CT 是诊断 PPL 的首选影像学工具。MALT 淋巴瘤在 CT 上最常见的表现是两肺多发结节影伴有支气管充气征（90%）（图 1）。

图 1.  MALT 淋巴瘤：轴状位 CT 显示两肺多发边缘模糊的结节影，其间有支气管充气征。

胸腔积液并不常见（10%），约 5%-30% 的患者可见到纵膈淋巴结肿大。毛玻璃影和小叶间隔增厚也不常见。

在肺部的弥漫大 B 细胞淋巴瘤中，约 50% 的患者可见到孤立的或者多发的结节影 (图 2)，以及团块影。影像学上与之鉴别的疾病包括：多中心发生的肺癌、肺部转移瘤、多灶性肺炎，以及各种形态的机化性肺炎。

图 2 . 弥漫大 B 细胞淋巴瘤：两肺可见散在伴有晕征的小结节影和磨玻璃样小结节影。

最近有研究比较了侵入性肺曲霉病（IPA）和 PPL 在 CT 表现上的差别发现，PPL 的团块影多无伴随的晕征，在实变的小叶中有支气管充气征，并且病灶实变的密度均匀性减低。

而 IPA 的患者胸部影像学表现多具有以下特征：边缘毛刺、晕征、内有空洞，呈边缘指向胸膜的楔形影。如果出现反晕征，即中心呈毛玻璃影周边包绕实性组织，有助于诊断 PPL，区分出 IPA。

氟脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）是诊断、评估淋巴瘤常用的工具，但是用于淋巴瘤分期上的价值仍然存在争议。MALT PPL 如果为惰性生长，其 PET 摄取值会很低。然而，将 FDG-PET 用于指导活检的部位以明确诊断还是非常有价值的。

治疗

PPL 是一种罕见的恶性肿瘤，因为到目前为止还没有前瞻性的研究数据，所以其现行治疗原则多是基于专家观点而非临床证据。

治疗上可参照胃部非 HP 感染 MALT 淋巴瘤的治疗经验，对于局限的病灶可采用放疗，而对于弥散的病灶则使用化疗，具体的方案应使用烷基化制剂（例如苯丁酸氮芥或者环磷酰胺），或嘌呤类似物（氟达拉滨或者克拉屈滨）联合或不联合抗 CD20 单抗，利息妥单抗。使用利息妥单抗的理由是因为大部分的 B 细胞淋巴瘤以及 MALT PPL 都表达 CD20。

Zinzani 等回顾了 17 例经活检证实的 MALT PPL 患者，使用氟达拉滨和米托蒽醌（联合或者不联合使用利息妥单抗）方案的有效性和安全性，显示该方案完全和部分缓解率相当高，分别达到 82.3% 和 11.8%，无进展生存期为 71 个月，14 年生存期达到 100%，并且患者对该方案耐受良好没有明显毒性。

Okamura 等报道了对 8 名确诊 MALT PPL 患者单用利息妥单抗治疗的情况。该方案使用利息妥单抗每周一次，连续 8 周。其中 5 人获得完全缓解，其余病人部分缓解或者病情稳定。随访的中位时间是 64 个月，没有死亡或者严重不良事件的报告。

目前还需要更多的前瞻性研究来证实，在针对 MALT PPL 的治疗上，联合使用利息妥单抗和化疗，或者单用利息妥单抗的有效性和安全性。

Neri 等报道了一个包含有较多患者（82 人）的研究，使用传统 CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）来治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤。该方案患者耐受良好。其中 77 人（94%）达到完全缓解。

尽管 PPL 的复发率很高（达到 50%），然而如果病灶局限并且预期手术可以切除干净的话，还是建议首选手术治疗。手术患者，如果严格掌握指证的话，无论术后是否化疗，其 5 年生存期均较高。

预后

肺部原发的 MALT 淋巴瘤总体预后较好，然而亚洲人群预后相对较差。无论原发部位（胃肠道来源或非胃肠道来源），还是疾病分期（弥散或局限），MALT 淋巴瘤的 5 年生存率均超过 85%。

与 MALT 淋巴瘤不同，直到最近，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）还被认为是一种预后不良的疾病（5 年生存率 0-60%），进展较快而且容易复发。

然而，Neri 等报道使用 CHOP 方案治疗 DLBCL PPL，可使患者的无事件生存率超过 90%，10 年总体生存率超过 92%。

能够影响 MALT 淋巴瘤对治疗的反应以及生存的因素目前还不清楚。出现 B 类症状和血清 LDH（乳酸脱氢酶）升高预示着 5 年生存率不高（分别为 76%和0，以及 86% 和 30%）。Borie 等一项研究发现，年龄和疾病的分期与预后不良相关。

肿瘤血管密度（MVD）这一概念可以用来反应淋巴瘤里面的新生血管，它是淋巴细胞、成血管前基质细胞、骨髓细胞浸润在肿瘤微环境中，肿瘤细胞总体反应的结果。MVD 可以用来观察预后，当 MVD 升高时，往往与患者总体预后不良以及疾病进展较快相关。非 MALT 淋巴瘤以及血清 LDH 升高，分期在ⅡE 期以上的肿瘤中 MVD 会升高。

也有人质疑 PPL 的组织类型（MALT 与非 MALT 淋巴瘤）在预后中所扮演的角色。这一问题需要前瞻性的研究来回答。

结论

PPL 很罕见，肺部淋巴瘤最常见的类型是 MALT 淋巴瘤和 B 细胞淋巴瘤。前者通常没有症状并且预后较好，与之相反，后者通常会有呼吸系统症状和全身症状，

最近的研究提示如果治疗得当的话，预后相对较好。遗憾的是，目前的尚没有肯定的治疗方法，现行的方案多来源于专家意见，而非随机对照研究的循证结论。

要点

1. 最常见的肺部原发淋巴瘤是 MALT 淋巴瘤（70%-90%），其次是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（5%-20%）。

2. MALT PPL 最常见的 CT 表现为两肺多发结节影并有支气管充气征，PET-CT 扫描指导下活检可以提高阳性率。

3. CT 引导下肺活检，经支气管镜肺活检以及细胞活检等技术都可以提供足够病理诊断的组织样本。

4. 免疫分型/PCR 技术，以及 FISH 技术都可以用来确定 B 细胞的克隆类型，以及细胞发生的异常（MALT-1 基因）。

5. 需要更多的研究来评价免疫化学治疗对 MALT 淋巴瘤的价值。