美国马塞诸塞州大学医院呼吸中心 Martinez-Balzano 医学博士等报道了一例以慢性咳嗽、结节性气道病变为主要表现的慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（Chronic eosinophils pneumonia，CEP）。文章发表在近期出版的 Chest 上。
病例简介
男性患者，66 岁，9 个月前因右耳和鼻部疼痛至当地医院就诊，经活检确诊为复发性多软骨炎。同时患者出现慢性咳嗽。当地医院给予泼尼松 90 mg/d，复发性多软骨炎和慢性咳嗽症状迅速缓解。激素治疗前，复查胸片，未见明显异常。
患者病情稳定后，激素逐渐减量。一旦激素减量至 < 30 mg/d，患者慢性咳嗽症状即再次出现，但无耳部和鼻部症状。患者起病后 6 个月再次复查胸片，未见明显异常（当时泼尼松 20 mg/d）。
目前患者有干咳，严重度为 10 分（0 - 10 分，10 分最重）。轻度体力活动后即出现呼吸困难。无发热、寒战、鼻后滴流、鼻窦压痛、耳痛、鼻痛、胸痛、咯血、体重下降、关节痛或肌痛等症状。现为进一步明确慢性咳嗽病因，至马塞诸塞州大学医院呼吸中心入院治疗（为明确诊断，患者入院治疗前停用激素 7 天）。
既往史
患者来自亚利桑那州，无吸烟史。未服用任何其他药物。无过敏性疾病病史。患者自诉在儿童期有「难治性哮喘」病史，后经治疗后好转，平时无任何呼吸系统症状。
体格检查
两肺听诊可及弥漫性湿罗音，呼吸频率正常，指末氧饱和度为 91%。其他体检未见明显异常。
检查结果
血常规示：白细胞 15.8×109/L，中性粒细胞 81.3%，淋巴细胞 10%，单核细胞 7.1%，嗜酸性粒细胞 1.4%，嗜碱性粒细胞 0.2%。肺功能示：FEV1 为 1.94L（66% 预计值），FVC 为 2.66L（68% 预计值）。乙酰甲胆碱（16 mg/mL）吸入激发试验阴性。
胸片示：右肺上叶（RUL）致密实变影伴空气支气管征（图 1）。胸部 CT 示：RUL 致密实变影，左肺上叶弥漫局灶性病变，纵隔和肺门淋巴结肿大（图 1）。
图 1 胸部影像学 A 胸片示右上叶实变。B - D 胸部 CT 示：右上叶实变，左肺上叶弥漫局灶性病变，纵隔和肺门淋巴结肿大（B、C 为肺窗，D 为纵隔窗）
行诊断性纤维支气管镜检查示：支气管树满布多发散在结节和融合斑块状粘膜病变（图 2）。只有少部分结节病变出现在软骨上，大多数都与软骨无关。对气管和支气管内病变取活检，行支气管肺泡灌洗（BAL），行经支气管肺活检。
图 2 支气管镜示：气道粘膜（A）、气管（B）、左主支气管上有结节和融合斑块状粘膜病变
对 BAL 液分析如下：WBC 计数 4.1×109/L，其中嗜酸性粒细胞 87%，中性粒细胞 29%，淋巴细胞 6%，单核细胞 3%，嗜碱性粒细胞 2%。真菌、抗酸涂片和培养均为阴性，流感聚合酶链反应阴性，流感、水痘 - 带状疱疹和巨细胞病毒培养阴性、肺囊虫直接免疫荧光阴性。虽然细菌培养提示有 B 组链球菌生长，但最后证实为污染。
经支气管肺活检结果见图 3A 和 3B，结节性气管支气管病变见图 3C 和 3D。
图 3 支气管活检的组织学检查（苏木精和伊红染色）。A 肺实质中有大量嗜酸性脓肿（黑圈）（× 4）；B 对图 A 中画圈的区域放大显示：亮红色嗜酸性粒细胞聚集，周围有少量纤维蛋白（粉红色无定形结构）包绕（ × 40）；C 支气管壁（支气管病变）有弥漫性、混合性炎症浸润（ × 10）；D 对图 C 放大显示：血管内有嗜酸性粒细胞聚集（黑色箭头），周围存在散在嗜酸性粒细胞和浆细胞（ × 40）
对活检标本行格罗克特六胺银染色，未发现真菌。
血抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（包抗蛋白酶 3 和抗髓过氧化物酶）、球孢子菌血清学检查、粪线虫菌血清学检查、粪便虫卵、粪寄生虫和尿军团菌抗原检查均为阴性。
最终诊断
慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（累及气道）。
诊断为慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（CEP）后，给予患者泼尼松 60 mg/d。激素使用数小时后患者的咳嗽症状好转，1 周后咳嗽症状完全消失。3 周后随访胸片示：RUL 病变显著缩小。目前给予患者泼尼松 30 mg/d。计划给予激素逐渐减量，但需密切随访患者呼吸系统症状以避免出现复发。
临床讨论
该患者症状不典型（慢性咳嗽是唯一的临床症状，气管支气管粘膜病变是由于嗜酸性脓肿所致）。但是 CEP 可以解释所有上述表现。虽然一开始，这名患者的近期病史、临床特点及病理活检结果与复发性多软骨炎相类似，但是没有证据表明复发性多软骨炎与最后的诊断相关。
CEP 是一种罕见的特发性疾病，常好发于非吸烟者，可隐匿起病，症状持续数月，表现为：咳嗽、发热、乏力、体重下降和呼吸困难。目前尚无以单发咳嗽为临床表现的 CEP 病例报道。
CEP 可以发生在任何年龄（1 - 80 岁），高峰年龄为 40 - 50 岁，女性更常见（女性：男性为 2：1）。很多患者有过敏（63% - 75%）或哮喘病史（36% - 64%）。哮喘也可于 CEP 诊断 17 个月后出现。
CEP 往往于患者症状加重需药物治疗时才能得到明确诊断。这名患者就是在激素减量慢性咳嗽复发时，才明确了 CEP 的诊断。
目前对于 CEP 诊断，尚无统一指南。CEP 的常用临床诊断标准包括（并不要求同时满足）：隐匿起病、症状持续数月，外周血嗜酸性粒细胞增多，胸部影像学提示存在外周浸润，BAL 液或肺活检显示嗜酸性粒细胞增多，激素治疗后症状迅速缓解。
血液和肺组织中嗜酸性粒细胞的同时增多并不是诊断的必要条件。若胸片提示存在外周浸润，血液 / 肺组织中存在嗜酸性粒细胞增多，即可诊断为 CEP。
值得注意的是，CEP 诊断中应选用何种水平嗜酸性粒细胞作为阈值（BALF 或外周血）目前尚未达成共识。很多研究中将 BAL 液中嗜酸性粒细胞 > 40% 定义为嗜酸性粒细胞增多。也有学者将外周血嗜酸性粒细胞 > 6% 作为诊断标准。
研究发现，大约 14% - 22% 明确诊断为 CEP 的患者，血嗜酸性粒细胞 < 6%。5% - 26% 的 CEP 患者，其外周血嗜酸性粒细胞 < 0.5×109/L。这说明即使外周血嗜酸性粒细胞正常，也不能除外 CEP 的可能性。
有趣的是，有研究指出，相比未合并哮喘的 CEP 患者，合并哮喘的 CEP 患者外周血嗜酸性粒细胞水平较高。这名患者在本次入院评估前停用了激素，但是激素使用 2 - 4 天后即可导致外周血嗜酸性粒细胞减少的发生。
CEP 是一个排除性诊断，应对所有可能导致肺嗜酸性粒细胞增多症的疾病进行鉴别诊断，包括：变应性肉芽肿性血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫感染、恶性肿瘤、过敏性支气管肺曲霉病菌和药物引起的嗜酸性粒细胞增多症。
CEP 患者的肺功能可以是阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍（就像这名患者）、两者同时存在或正常。
如何治疗
CEP 对症治疗后转归良好。全身激素是最主要的治疗方式。一般在开始用药 12 到 48 小时内，CEP 症状消失。影像学异常往往在用药 7 天内得到改善。虽然部分 CEP 患者症状可自行缓解，但是有时 CEP 也会导致死亡的发生。目前尚无有效标志物可以预测 CEP 患者的预后及转归。
CEP 复发率在 44% 到 58% 之间，常发生于激素停用或减量的过程中。有的患者需要使用最低有效剂量激素数年，来预防和治疗 CEP 复发。有回顾性研究指出，合并哮喘的 CEP 患者接受吸入糖皮质激素治疗，CEP 复发率较低。
有研究指出，奥马珠单抗，一种重组人源化单克隆 IgE 抗体，已成功治疗了 2 例糖皮质激素治疗后复发 的 CEP 患者。
影像学讨论
虽然外周浸润是 CEP 的典型影像学表现，但是只有 25% 的 CEP 患者会有这种影像学改变。这种影像学改变出现的机制目前也不得而知。CEP 的胸部影像学表现多样，包括：大叶性肺炎（这名患者）、多发结节、弥漫性间质浸润甚至正常。CEP 多样的影像学表现说明，不能单纯依赖影像学表现来诊断 CEP。
对于该患者，从影像学角度有大量疾病需进行鉴别诊断，包括：社区获得性肺炎、真菌性肺炎、诺卡菌病、结节病、粘膜腺癌和间质性肺病（如隐源性机化性肺炎）。纵隔淋巴结肿大可能是反应性的。
病理讨论
CEP 的典型病理特点是：BALF 细胞学检查和肺组织活检中存在嗜酸性炎症。嗜酸性粒细胞可大量积聚在肺泡和间质中导致嗜酸性脓肿的形成（该患者，图 3A、3B）。CEP 中可同时存在一些机化性肺炎的非特异性改变，如：纤维粘液样结节堵塞和纤维蛋白形成（图 3B），2 型肺细胞增生。
这名患者纤维支气管镜检查显示存在气管支气管结节病灶（图 2），这一度困扰了临床医生。回顾文献后发现，CEP 肺实质和气道嗜酸性脓肿可导致气管支气管结节病灶的形成。到目前为止，英文文献中只报道了 6 例结节性气管支气管病变（就像这名患者）。大多数有上述病理改变的患者来自日本。
这 6 例气管支气管病变病理活检均显示存在粘膜嗜酸性浸润和嗜酸性脓肿形成（图 3C、3D），与这名患者的病理表现相同。其中，4 例结节病灶位于中央气道，另 2 例结节病灶局限于特定肺段。
基于此，研究人员对 29 个 CEP 病例进行了回顾分析。研究发现，2 名患者存在支气管病变，发生率 6.8%。值得注意的是，相比没有支气管病变患者，有支气管病变患者外周血白细胞和嗜酸性粒细胞水平较高 （血和 BALF）。
上述 6 例存在气管支气管病变的患者中，有 4 名患者在使用了全身激素后再次行支气管镜检查。研究发现，使用激素后，气管支气管病变显著改善。鉴于不是所有 CEP 患者都会接受纤维支气管镜检查，因此支气管结节的实际发生率可能高于预期。
目前并不清楚，支气管结节病变的出现是否与疾病表型或严重程度相关。对于这名患者，鉴于其使用激素后，临床症状显著改善，因此未复行支气管镜检查来评估其气管支气管病变情况。患者咳嗽症状完全消失，因此可以认为气道病变也完全消失。
即使在其他嗜酸性粒细胞疾病 （如：变应性肉芽肿性血管炎和嗜酸性粒细胞增多综合症）中，支气管结节也很罕见。使用免疫抑制治疗后，上述病变可以彻底缓解。基于这些文献检索结果、典型的组织病理学改变、激素治疗后症状显著改善，可以除外复发性多软骨炎及血管炎，明确 CEP 诊断。
结论
CEP 是一种罕见的特发性疾病，预后良好。这个患者以咳嗽为唯一临床症状，伴嗜酸性脓肿导致的气管支气管结节病变，对于 CEP 来说较少见。目前对于 CEP 中支气管病变的发生率报道的较少，也不清楚其真实发生率。
