层层剖析:带你认识淋巴管平滑肌瘤病

2015-11-30 18:50 来源:丁香园 作者:sd3212
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淋巴管平滑肌瘤病是一种以肺部囊性病变、淋巴管异常和腹部肿瘤为特征的罕见病,大多数临床医生都对其较为陌生。然而,在过去的十年里,人们对于该病发病机制、临床表现等方面的理解有了显著的提高,并开发了一些新疗法。

为了加深对这种疾病的了解,意大利米兰市圣约瑟夫医院肺血流动力学和呼吸病理生理科的 Harari 博士等撰写综述,对这些新进展加以总结,并重点讨论了其临床表现、当前治疗,以及最有希望的新疗法等。文章发表在近期的 ERJ 杂志上。

背景简介

淋巴管平滑肌瘤病(Lymph angioleio myomatosis ,LAM)是一种几乎只见于女性的多系统疾病。患者以异常平滑肌样细胞(LAM 细胞)增生,并导致肺囊肿形成、轴向淋巴管出现充满液体的囊状结构(即淋巴管平滑肌瘤)和通常见于肾脏的良性血管平滑肌脂肪瘤为特征。

LAM 可以散发,也可以和结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex,TSC)伴发。而 TSC 是一种以脑部钙化、癫痫发作、智力迟钝、以及多器官错构瘤性病变为特征的常染色体显性遗传综合征。

散发性 LAM 在男性中很罕见。然而,两个不同系列的回顾性研究显示,男性 TSC 患者存在提示为 LAM 囊性变化的比例,分别为 13% 和 38%;男性 TSC 患者的 LAM 似乎病情较轻。

据报告,LAM 可累及约 1/3 的女性 TSC 患者,但最近一项大型队列研究发现,此类患者 CT 图像上出现与 LAM 一致的囊性病变比率更高,且随着患者年龄的增大而增多(40 岁以上患者中的出现率高达 80%)。TSC 在新生儿中的发病率为 1/5800,而散发性 LAM 在女性中的发病率估计为 3 - 7.8/万。

在 2010 年,欧洲呼吸学会(ERS)LAM 工作组已发布了其 LAM 的诊断、评估和治疗指南。这些指南定义了 LAM 的诊断标准,并强调了其随访、可用治疗和并发症等方面的管理方法。

LAM 是一种肿瘤?

在 1999 年版的世界卫生组织肺肿瘤分类中,LAM 首次被定义为一种「肿瘤样」病变。随后,其又被列入「血管周围上皮样细胞肿瘤」的分类中。一些基因和细胞学研究结果表明,LAM 细胞显示出肿瘤样的特征和表现。

例如,LAM 患者肺部、肾脏和淋巴结病变中的 TSC 基因杂合子缺失,这与肿瘤抑制基因缺失的表现一致。此外,来自同一患者血管平滑肌脂肪瘤、淋巴结和肺部的标本,存在相同的 TSC 基因突变,也支持其病变为同一来源的播散。

LAM 细胞在移植肺受体中的复发,以及 LAM 细胞在血液和其他体液中的存在,也表明 LAM 细胞具有转移的特性。然而,LAM 细胞的来源还没有确定。血管平滑肌瘤、子宫和淋巴系统,已经被认为是其可能的来源。此外,LAM 病变的过度增殖和侵袭、血管和淋巴管的生成,以及蛋白酶驱动的基质降解等,都是与肿瘤过程共有的特征。

总之,目前认为,尽管缺乏异型性、病变属低级别增殖、LAM 细胞的起源仍有疑问、而且肿瘤一词会增加患者的心理负担,但 LAM 仍应被视为一种慢性肿瘤性疾病。

临床表现、自然史及预后

1. 临床表现

有关该病早期的临床研究结论,大多是基于病例报告而得出。但近年来的临床研究对该病的疾病表现和多种的临床表型进行了描述。虽然在多个系列研究中,LAM 患者确断时的平均年龄是 35 岁,但 LAM 在育龄和绝经后妇女中均可发生;而且,患者预期寿命的差异可达数十年。

一项基于美国 LAM 基金会和英国 LAM 行动数据库中数据所进行的大型研究(n = 328)发现,有女性更多在 40 岁以后才被诊断为 LAM,且患者在诊断时的平均年龄,正随着时间的推移而逐渐升高。

与散发性 LAM 相比较,TSC-LAM 女性在确诊时的年龄较轻、且肺功能更少受损。患者从发病到确诊 LAM 的平均时常为 2 - 6 年。

最常见的呼吸症状是呼吸困难(超过 70%)、气胸(近 50%,通常为复发性),以及乳糜性胸腔积液等。肺部 CT 扫描时的病变特点为:双肺散在出现边界清晰的圆形薄壁囊肿,其分布大致对称,没有任何肺叶更轻或更重(图 1 和图 2)。

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图 1 A 和 B 一例淋巴管平滑肌瘤病患者的高分辨率胸部 CT 图像,显示广泛分布于肺部各处的圆形薄壁囊肿

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图 2 A 和 B 一例经活检证实的肺淋巴管平滑肌瘤病患者的高分辨率胸部 CT 图像,显示双肺存在少量的圆形薄壁囊肿

LAM 的肺外表现主要包括腹腔内出血或腹部肿块,后者多因淋巴结肿大、LAM 和 / 或血管平滑肌脂肪瘤引起。LAM 属囊性肿瘤,主要发生在腹部、腹膜后和盆腔,且在 LAM 患者中的发生率可高达 10%。这类肿瘤具有独特的影像学表现,肿瘤大小可在一天内发生变化。

LAM 可无症状或出现恶心、腹胀或疼痛、外周水肿、泌尿系统症状,或类似于急腹症。血管平滑肌脂肪瘤是主要发生在肾脏的良性肿瘤(图 3)。来自新近研究的数据表明,其在 TSC-LAM 患者和散发性 LAM 患者中的发生率,分别高达 100% 和 50%。

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图 3 一例结节性硬化症 - 淋巴管平滑肌瘤病患者的腹部造影剂增强 CT 图像,显示右肾有多个存在低密度脂肪成分的皮质内(白色*号)和皮质外(白色#号)血管平滑肌脂肪瘤

血管平滑肌脂肪瘤常无症状,但较大的肿瘤可引起出血(曾有人通过选择性栓塞或手术来治疗这类出血)。TSC 患者通常有多个较大的血管平滑肌脂肪瘤。此外,先前的病例系列研究提示,与无 TSC 者相比较, TSC 患者的血管平滑肌脂肪瘤生长更迅速、且更容易出现并发症。

根据国际结节性硬化症会议共识,对于 TSC 患者,应每隔 1 - 3 年,使用腹部磁共振成像评估其血管平滑肌脂肪瘤的进展状况,并建议对那些直径大于 3 厘米的无症状肿瘤进行干预。

ERS 的相关指南,推荐对所有 LAM 或疑似 LAM 患者进行血管平滑肌脂肪瘤筛查,并建议对直径小于 4 厘米的无症状性肾血管平滑肌脂肪瘤,进行每年一度的超声随访。而当肿瘤直径大于 4 厘米或肾动脉瘤直径大于 5 毫米时,因其有较高的并发症风险,应每年检查两次,并考虑治疗干预。

最近一项针对散发性 LAM 患者的较大型队列研究(n = 53)表明,血管平滑肌脂肪瘤在患者病程中的任何时间内都可能增大和出血。而且,这些肿瘤是否出现,不能通过患者的功能参数或其他临床特征(如呼吸道症状的出现年龄等)来预测。此外,有或无 TSC 患者在出血或需要治疗干预的发生率方面无明显差异。

散发性 LAM 患者的血管肌肉脂肪瘤平均增长速度为 1.8 mm/年。虽然该研究没能证实肿瘤大小和生长速度之间的全面关系,但已显示出肿瘤越大,生长速度越快的趋势。散发性 LAM 与 TSC-LAM 患者的血管平滑肌脂肪瘤具有类似的出血风险。也就是说,对散发性 LAM 患者的此类肿瘤也要进行适当筛查,以及较 ERS 指南先前建议更为密切的随访。

该研究的作者提出,对于直径为 11 - 30 mm 的肿瘤,应每 12 个月进行一次影像学随访;对于直径大于 30 mm 的肿瘤,应每 6 个月随访一次,并需考虑治疗干预;而不论肿瘤大小,当其出血或怀疑为恶性肿瘤时,都需要及时进行治疗干预。

根据当地专家的意见,对于有症状或出血的肿瘤,可以采用栓塞或保留肾单位的手术治疗。肾切除术应尽量避免,因其并发症发生率高,且能增加患者未来的肾功能不全风险。最后,当怀疑肿瘤为恶性病变时,进行活检和保守的手术干预是相当必要的。

LAM 患者最常见的肺功能异常是气流阻塞和肺扩散能力下降。但接近 30% 患者的肺功能测试为正常。有超过 60% 的患者存在气流阻塞,而存在肺扩散能力下降的患者则高达 80%。约 25% - 30%LAM 患者的气流阻塞是可逆性的。此外,肺一氧化碳弥散量(DLCO)和 1 秒钟用力呼气量(FEV1),已被证明与患者经 CT、LAM 组织学评分和运动试验评估的疾病严重程度相关。

未经治疗患者的年度肺功能下降量各不相同。在转诊中心或国家层面的不同回顾性研究中,其 FEV1 的平均年度下降量为 60 - 120 毫升。最近 2 个有关西罗莫司和多西环素使用的临床试验则显示,在 12 个月的研究期间,安慰剂组患者使用支气管扩张剂后的平均 ΔFEV1 变化,分别为 -134 毫升和 -90.3 毫升。

2. 预后及相关预测因素

随着时间的推移,LAM 患者的预后状况已经发生了改变。早期基于小数据的回顾性研究显示,患者的 5 年和 10 年死亡率分别为 40% 和 80%。而更多新近的研究表明,尽管患者的病程变化差异很大,但 LAM 的进展还是慢于先前的预期,且预后也较好。据估计,患者从肺活检时间和症状出现时间算起的 10 年死亡率,分别为 30% 和接近 10% - 20%。

最近一项长期随访的大型患者队列研究(401 例)显示,患者的无移植 10 年生存率估计为 86%;从症状出现时间和诊断时间算起的总体中位数无移植生存期,分别为 29 年和 23 年。激素治疗组和未治疗组患者的预后之间差异。

虽然 LAM 的病程有很大变异性,且结局常常难以预测,但在过去的几年里,已发现患者的一些临床特征与其预后相关。例如,预先存在的阻塞性肺功能异常(FEV1/用力肺活量比值下降)和肺过度充气(表现为肺总量增加)均与患者较差的预后及生存率下降相关。

而近期一项更大队列的研究也显示,患者的初始肺功能和年龄,可预测其肺功能的下降速度。通常,FEV1 下降率与患者的初始 DLCO 和年龄呈负相关,也就是说:老年患者和初始 DLCO 及 FEV1 较高患者的 FEV1 下降速度较慢。

使用支气管扩张剂后气流阻塞可恢复,与患者肺功能的加速下降相关,这是因为,此类患者的肺部似乎是以增生性病变更占优势。来自日本的一个报告表明,与呼吸困难相比较,以气胸为表现的 LAM 患者常较年轻、且预后更好(其 10 年生存率分别为 47% 和 89%)。

OPRESCU 等最近的研究也显示,与呼吸困难或咳嗽相比较,以胸膜病变(气胸或胸腔积液)或其它症状为表现的亚组患者,具有较差的预后。在该研究中,患者就诊时的年龄、供氧需求和体重下降等是其生存状况的独立预测因子。其中,就诊时年龄较大与生存改善相关,而供氧需求和体重下降则与患者较短的生存期相关。表 1 总结了可影响该病预后的相关因素。

淋巴管平滑肌瘤病具有预后意义的临床特点

预后较差:以呼吸困难为表现特征;体重下降;需要氧疗;存在可逆性气流阻塞;血清 VEGF-D 升高。

预后较好:以气胸为表现特征;诊断时年龄较大;诊断时 FEV1、DLCO 较高。

LAM 的生物标志物

1. 血管内皮生长因子 - D

血管内皮生长因子 D(VEGF-D)是一种淋巴管生长因子,其可以诱导淋巴管的形成并促进肿瘤细胞扩散到淋巴结。现已证实,散发性 LAM 患者血清中的 VEGF-D 水平较健康对照组升高;而且较高水平的血清 VEGF-D 与患者肺功能更大的损失相关。这提示 VEGF-D 可影响 LAM 患者的淋巴管生成。

LAM 患者的血清 VEGF-D 水平明显高于与其类似程度的囊性或乳糜性肺部疾病,提示其可能是一个有用的临床鉴别诊断试验。

有研究发现,VEGF-D 水平可能是衡量 LAM 患者淋巴结受累程度的一种指标。另有研究结果证实其对 LAM 具有诊断特异性,并能减少其肺活检的需要。

VEGF-D 是一个与疾病严重程度和治疗反应相关的有用生物标志物。其还可能有助于对受试患者进行分层,从而减少临床试验中所需的患者数量。

2. 其他生物标志物

基质金属蛋白酶(MMP)是细胞外基质的组成部分,并参与了肺重塑和淋巴管的生成过程。现已证实,LAM 结节内含有 MMP 的激活剂和抑制剂。LAM 病变内可抑制某些 MMP 的 MMP - 3 组织抑制剂水平,较正常肺实质为低,而这可能会促进 MMP 所催化的蛋白降解。此外,与正常人相比较,LAM 患者的血清 MMP - 9 水平较高,提示由 LAM 细胞所致的 MMP 过度产生,也可能促成患者的肺部破坏。

尿 MMP 监测,可能有助于评估 LAM 患者的疾病严重程度及其对治疗药物的反应。有报告显示,一例重症 LAM 患者使用多西环素(一种 MMP 抑制剂)治疗 3 个月后,其尿内 MMP 已无法检出。此外,一项开放标签的多西环素单臂干预临床试验也显示,患者治疗后的尿 MMP-9 水平和血清 MMP-2 水平明显降低。

如何治疗

1. 激素治疗

曾有多种激素策略被用于 LAM 的治疗。但双侧卵巢切除的效果仍有争议,也没有抗雌激素治疗可使患者病情改善的客观证据。有报告认为促性腺激素释放激素(GnRH)类似物可改善 LAM 患者的病情,但其他类似研究的结果则无一致结论,而且迄今还没有进行过 GnRH 类似物的临床对照试验。

虽然在一系列病例报告和临床研究之后,孕激素已成为 LAM 的标准治疗,但目前并没有其在 LAM 患者中应用的临床试验。

相关的回顾性研究显示出了不同的结果。JOHNSON 等发现,与未接受治疗者相比较,孕激素治疗组患者的 DLCO 下降速度显著降低。另一项针对大队列 LAM 患者(n = 275)的回顾性研究则表明,接受黄体酮口服或肌肉注射治疗患者的年度 FEV1 和 DLCO 下降速度,与未接受孕激素治疗无差异。

由于这些研究结果具有不确定性,且缺少有对照的临床试验,所以,LAM 患者的激素治疗目前不宜提倡。

2. mTOR 抑制剂

mTOR 抑制剂西罗莫司(也称雷帕霉素)和依维莫司,可阻断 mTOR 介导的下游激酶的活化,进而抑制 LAM 细胞的生长和增殖。
现已证实,mTOR 抑制剂治疗对 LAM 和 TSC 患者有效。辛辛那提血管平滑肌脂肪瘤西罗莫司试验(CAST)是一项先导研究,其结果表明,西罗莫司治疗 1 年后可使 LAM 亚组患者的血管平滑肌脂肪瘤体积显著减少,且相关的功能参数增加。

MILES 试验是一项较大的随机安慰剂对照试验,旨在评估西罗莫司对于中度肺功能障碍 LAM 患者的安全性和疗效。其结果显示,在 12 个月的治疗期内,受试者的 FEV1 保持稳定。但在停止治疗后,西罗莫司组患者的肺功能下降又恢复到和安慰剂组平行的水平。

此外,在治疗期间,西罗莫司组患者从基线至 12 个月时的肺活量(FVC)、生命质量和血清 VEGF-D 等指标均显示出改善;但两组患者间 6 分钟步行距离(6 MWD)和 DLCO 之间没有明显差异。西罗莫司最常见的副作用是黏膜炎、胃肠道反应、高胆固醇血症、下肢出现痤疮样皮疹和肿胀等。但 2 组患者的严重不良事件发生率相似。

因为担心对肺功能有影响,MILES 试验没有纳入乳糜性胸腔积液的患者。但一项针对快速进展性 LAM 且存在乳糜性胸腔积液患者的观察性研究显示,西罗莫司治疗与患者乳糜性胸腔积液和淋巴管平滑肌瘤的减少或缩小相关,并可能使这些情况近乎完全消失。

肺部结节的缩小、以及受累气道或气道周围 LAM 细胞浸润的减少,可能与西罗莫司治疗所致的肺功能稳定或改善相关。

研究显示,西罗莫司治疗约 3.5 年后,仍可保持患者的肺功能和肺囊性变体积稳定,且没有发现其运动耐量或运动能力恶化的证据。在亚组分析中,12 例随访约 5 年患者的肺功能下降速度和肺囊性变速度,仍保持在减少状态。

西罗莫司治疗的不良事件发生率较高;但多数患者在短暂的中断后,治疗仍可以继续。现有研究表明,西罗莫司治疗的疗效是持久的,且毒性反应是可控和可以接受的(至少在需要干预治疗的患者人群中可能是这样)。

较低剂量的雷帕霉素治疗是否可以维持疗效并降低毒性。日本的一项研究表明,即使是在血清槽水平<5ng·mL1 的情况下,雷帕霉素治疗仍可能是临床有效且安全的。但还需前瞻性研究来比较传统剂量和低剂量西罗莫司治疗的效果差异。

依维莫司是一种第二代的 mTOR1 抑制剂,已被证明可有效减少 TSC 患者的巨细胞星形细胞瘤的大小。而新近的 EXIST-2 试验也证实,依维莫司可降低 TSC 和 LAM 患者肾血管平滑肌脂肪瘤的大小。同时,依维莫司组患者皮肤病变的应答率,也明显高于安慰剂组患者。

该研究中依维莫司治疗的主要不良事件包括口腔炎、咽炎、痤疮样皮损、头痛、咳嗽和高胆固醇血症等;患者的感染发生率约为 65%,但无严重感染事件发生。

最近的一项依维莫司受试剂量递增试验发现,依维莫司的安全性与 MILES 试验中的西罗莫司相似。

在该研究中,依维莫司最常见的不良事件为口腔炎和头痛;其他常见的不良反应包括外周水肿、腹泻、恶心、咳嗽、咽喉疼痛和疲劳。4 个被认为与药物相关的严重不良事件包括了肺炎、肺囊虫病和心力衰竭等,而这在 MILES 试验中并没有观察到。

在该研究中,整个治疗期间 VEGF-D 水平的下降,大多发生在治疗的头 8 个星期内。相对于基线值而言,患者治疗后的 FVC 保持稳定且 FEV1 改善,其运动能力(6 MWD)也有提高的趋势。

目前,mTOR 抑制剂在 LAM 治疗中的适应症,主要是那些存在肺功能异常、血管平滑肌脂肪瘤、肺功能快速下降、和/或乳糜性积液、较大的血管平滑肌脂肪瘤和 LAM 患者的治疗 (图 4、图 5)。而西罗莫司对于肺功能正常或稳定的 LAM 患者的治疗价值仍不清楚。

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图 4 一例 39 岁经活检证实为淋巴管平滑肌瘤且并发需要引流的乳糜性腹水患者的腹部增强 CT 图像。腹主动脉旁及腹膜后的淋巴管平滑肌瘤清晰可见,表现为增强的实性肿块,病变内部有低密度区(白色*)

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图 5 同一患者经西罗莫司治疗 3 个月后的腹部磁共振成像,显示积液完全消失且初始的淋巴管平滑肌瘤体积减少(白色*)。(a)为 T2 加权像,(b)为 T1 加权造影剂增强脂肪抑制图像

未来的探索

尽管 mTOR 抑制剂治疗,可有效稳定患者的肺功能、减少血管平滑肌脂肪瘤的大小,并控制其淋巴方面的并发症,但这些益处只见于治疗期间,而非根治性手段。在停止治疗后,相关的症状和并发症还会复发。

而近年来,有关该病分子方面发病机制的最新进展,包括 1mTORC1 和自噬双重抑制,MMP 抑制剂,他汀类药物,芳香酶抑制剂等或可为 LAM 提供新的治疗方法。

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编辑: 王妍

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