重症患者常常由于低氧血症或呼吸做功增加需要机械通气支持，机械通气是救治重症患者的重要手段，但机械通气时间延长会导致呼吸肌废用性萎缩、呼吸机相关性肺炎（VAP）等并发症，反而增加了撤机难度，加重患者治疗费用的负担。大部分接受机械通气的患者可以成功撤离呼吸机，但仍有26%～42%的机械通气患者呈现不同程度的撤机困难。若未能抓住机会适时撤机，则可能在继续实施机械通气的过程中出现并发症或形成对呼吸机的依赖状态而影响治疗效果，甚至使治疗最终失败。近年来研究发现严重疾病状态下，由于下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的调节抑制、皮质醇储备和分泌不足、糖皮质激素抵抗等原因，血管、组织对儿茶酚的反应性降低导致血流动力学不稳定以及严重内环境紊乱，可能是影响撤机的重要原因。本研究通过观察不同撤机结局患者的肾上腺皮质功能状态，评估其对撤机结局的影响。
对象与方法
一、对象
纳入2010年8月至2011年2月入住重症医学科（ICU）的机械通气患者（年龄＞18岁、机械通气时间＞48 h、APACHE 11评分＞8分）。排除标准：颅脑外伤、脑血管意外；3个月内激素使用史；6 h内使用过依托咪酯；妊娠、肿瘤或其他免疫性疾病以及原发或继发性肾上腺疾病。
二、方法
1.撤机成功和撤机失败的判定：所有患者在达到撤机筛查标准后行自主呼吸试验（SBT），三分钟SBT通过后，继续自主呼吸60 min，如果患者能够耐受则确定撤机成功，予以拔除气管插管。撤机失败的判定：SBT试验失败、成功撤机48 h内再次机械通气（包括无创通气）。
撤机筛查标准参照Esteban等制定的临床撤机综合指标，包括临床评估和客观测量：①导致机械通气的病因祛除或好转；②氧合指标：PaO2/FiO2＞150～200mmHg（1mmHg=0.133 kPa），PEEP≤5～8cm H20（1cm H20=0.098 kPa），Fi02≤0.4～0.5，pH≥7.25；③血流动力学稳定；④呛咳反射良好。实施三分钟SBT时，若患者未达到下列成功标准，应判定SBT试验失败，终止SBT：①呼吸浅快指数＜105次·min-1·L-1；②呼吸频率＞8或＜35次/min；③自主呼吸潮气量＞4 L/kg；④心率＜140次/min或波动＜20%，无新发的心律失常；⑤动脉血氧饱和度＞90%。
2.ACTH刺激试验：入组患者在入ICU当日、第一次SBT当日分别进行ACTH刺激试验，采用250μg促肾上腺皮质激素（ACTH，上海第一生化药业有限公司）静脉注射，于注射前、注射后30 min抽取静脉血，采用放射免疫法（试剂盒购自美国ICNBiomedicals公司，操作按说明书要求进行）测定血浆皮质醇水平（分别记作TO、T30）。记录ACTH反应性，计算T30与T0的差值记作△cortisol。以△cortisol≤248.4 nmoL/L（9μg/dL）作为相对肾上腺皮质功能不全（RAI）的诊断标准。
3.资料收集：患者入组后记录性别、年龄、诊断、入院日期、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分，分别记录患者在入室当日和第一次SBT当日的心率、平均动脉压（MAP）、动脉氧合指数（PaO2/FiO2）、动脉血pH、动脉血PaCO2、呼吸浅快指数（f/Vt），记录患者的的撤机结局、机械通气时间、住ICU天数及总住院天数，随访至28 d。
三、统计学处理
采用SPSS 17.0软件，正态分布数据以x-±s表示，非正态分布资料以中位数（M）及四分位数间距（Q）表示。样本均数比较用t检验，样本率比较用χ2检验，两独立样本非正态分布用非参数Mann-Whitney U检验，采用Logistic回归分析重症机械通气患者撤机结局的相关影响因素，绘制各指标对撤机结局评价的ROC曲线，比较ROC曲线下面积（AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、重症机械通气患者入选时的一般临床资料
共45例机械通气患者纳入研究，其中男27例，女18例；平均年龄（64.8±20.6）岁。导致机械通气的病因包括：COPD 6例，肺部感染8例，ARDS 6例，腹腔感染9例，心力衰竭7例，其他（心肺复苏术后、中毒、外伤等）9例。45例重症患者中，撤机成功29例，平均机械通气时间（4.1±2.2）d，平均住ICU时间（12.1 4±8.8）d；撤机失败16例，平均机械通气时间（10.5±6.6）d，平均住ICU时间（18.1±19.6）d。撤机成功组RAI的发生率（37.9%，11/29）明显低于撤机失败组（75.0%，12/16），P=0.017；撤机失败组APACHEⅡ评分（16.5±3.2）明显高于撤机成功组（11.6±2.7），P＜0.001；两组患者年龄、性别、住ICU时间的差异无统计学意义（P＞0.05）。研究对象的一般资料见表1。
表1 患者一般资料（
±s）
二、不同肾上腺皮质功能与撤机结局的关系
所有患者入ICU当日基础皮质醇水平（T0）明显高于第一次SBT当日[（26.7±14.1）μg/dL比（18.6±8.7）μg/dL，P=0.001]，但撤机成功组和失败组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。撤机成功组在第一次SBT时的ACTH反应性（△cortisol）明显高于撤机失败组（P=0.000）。结果见表2。
表2 两组患者肾上腺皮质功能状态的比较（μg/dL，±s）
三、影响撤机结局的危险因素分析
在第一次SBT当日，撤机成功组患者的心率、平均动脉压、呼吸频率、动脉血乳酸水平明显低于撤机失败组，而动脉血pH值和△cortisol值则高于撤机失败组（P＜0.05）。两组患者年龄、分钟通气量、PaCO2、氧合指数及呼吸浅快指数比较差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表3。将单因素分析结果中心率、平均动脉压、呼吸频率、血pH值、血乳酸和△cortisol纳入Logistic多元回归模型，结果显示△cortisol是重症机械通气患者撤机失败的独立危险因素，结果见表4。
表3 第一次SBT时各指标与撤机结局的关系（±s）
表4 Logistic多元回归分析重症机械通气患者撤机失败的独立危险因素
四、评价撤机结局的ROC曲线分析
ROC曲线结果显示，第一次达到撤机标准时的△cortisol的AUC为0.872，△cortisol≤6.95μg/dL时，评价撤机失败的敏感性为0.813，特异性为0.828。结果见表5。
表5 不同指标对机械通气的重症患者撤机结局评价的AUC
讨 论
应激状态下被激活的HPA释放ACTH，刺激肾上腺皮质分泌皮质醇，以维持正常的血管张力和心肌收缩力，是机体适应应激状态、维持内环境稳定的重要机制。但研究表明在脓毒症、创伤等危重症时，尽管机体的皮质醇水平波动调整，但仍不能满足机体炎性反应的需要或是对ACTH的反应性减弱，可导致机体过度的炎症反应，最终造成组织损伤、器官功能不全，RAI已成为严重威胁危重病患者生命的重要原因。各种危重病包括全身性感染、严重创伤、ARDS等并发RAI较为普遍，发生率高达75%，且病死率高。
ACTH刺激试验是目前评价患者肾上腺皮质功能状态的重要手段之一。一般认为250μg ACTH静脉注射后30 min血浆皮质醇水平与注射前的差值小于248.4 nmoVL（9μg/dL）考虑存在RAI。临床统计显示危重症患者RAI的发生率约为30%，而在严重感染和感染性休克患者中发生率可高达50%～60%。Salgado等对脓毒症休克患者进行分析，发现早期ARDS与RAI的发生显著相关。Salluh等通过监测40例重症社区获得性肺炎（CAP）患者的肾上腺皮质功能发现，CAP患者中RAI发生率约为65%。但对于各种原因导致机械通气的患者肾上腺皮质功能状态尚无相关报道。本研究结果显示机械通气的重症患者RAI发生率高，其中撤机成功组为37.9%，撤机失败组高达75.0%。
机械通气的目标是呼吸机的成功撤离，而长期机械通气的患者能否成功撤机是临床医生面临的难题，也是巨大的挑战。Huang等研究通过比较肾上腺皮质功能不全组（AI组）与非AI组的机械通气时间、成功撤机的几率，结果提示AI组撤机时问明显延长[（6.5±4.7）d比（2.9 4±1.7）d]，成功撤机的几率降低（68.6%）。本研究分别于入ICU当日和第一次SBT当日采用ACTH刺激试验评价肾上腺皮质功能，结果发现两组患者在人ICU当日的基础皮质醇水平[（27.9±14.3）μg/dL比（24.6±13.9）μg/dL和ACTH反应性[（10.3±5.7）μg/dL比（7.5±4.5）μg/dL]无明显差异（P＞0.05）；但第一次SBT当日撤机失败组患者的ACTH反应性由入ICU当日的（7.5±4.5）μg/dL降至（4.9±2.9）μg/dL；且撤机失败组患者的△cortisol（4.9 4±2.9）μg/dL明显低于撤机成功组（10.9±5.1）μg/dL（P=0.000），提示机械通气患者的肾上腺皮质功能状态可能影响撤机结局。本研究中撤机成功组和撤机失败组患者在SBT过程中的心率、平均动脉压、呼吸频率、血pH值、血乳酸和△cortisol均存在显著差异，但Logistc多元回归模型结果显示△cortisol是重症机械通气患者撤机失败的独立危险因素，提示RAI是导致撤机失败的重要原因之一。
APACHEⅡ评分是临床上常用的重症患者评分系统，可以准确评价患者病情。本研究以APACHEⅡ评分判断患者撤机结局的AUC为0.836，以入ICU时和第一次SBT时患者的ACTH反应性（△cortisol）判断患者预后的AUC分别为0.648和0.872，与APACHE Ⅱ评分比较无显著差异（P＜0.05）。在第一次SBT时以△cortisol≤6.95μg/dL为界值，评价撤机失败的敏感性为81.3%，特异性为82.8%，△cortisol可以作为评价撤机结局的预测指标。值得注意的是，最近一项临床研究发现完全控制通气2、3 h与控制通气18 h后比较，患者膈肌快肌纤维和慢肌纤维横截面积可分别缩小53%和57%，差异均具有统计学意义（P＜0.05），提示长期控制通气可导致呼吸肌废用性萎缩。本研究中撤机成功组患者机械通气时间明显少于撤机失败组[（3.8±2.7）d比（8.9±4.9）d]，且撤机失败组患者从人ICU到第一次SBT的时间明显长于撤机成功组[（101.5±28.1）h比（60.5±14.5）h，P=0.002），可能原因是机械通气时间延长出现呼吸肌废用性萎缩，反过来又导致带机时间延长和困难撤机。
综上所述，机械通气的重症患者RAI发生率较高，且RAI者预后不良。进行肾上腺皮质功能测定对重症患者撤机结局的判断有重要指导价值。皮质醇补充治疗能否改善此类患者的撤机结局与预后可能成为今后研究的方向。
