羟基保泰松或可有效治疗耐药性肺结核

2012-09-25 14:00 来源:丁香园 作者:zhyshun
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Weill Cornell医学院的研究者们发现,一种正被发展中国家广泛使用的,每日只需2分钱的非专利性抗感染药物,在实验中能够杀死复制期和静止期(非复制期)的耐药性结核杆菌,而当前只有很少的几种抗结核药能做到这一点,并且对它们耐药的结核正在蔓延。

美国科学院院报(PNAS)已在线报道该研究成果,这一发现给世界上约500000例已经对“标准抗结核治疗”耐药的肺结核患者带来了潜在的新疗法。但研究者担心oxyphenbutazone(羟基保泰松)可能不会被用于结核的临床试验。

在实验了上千种已被证实对结核杆菌有效的药物之后,Weill Cornell的Carl Nathan医生及其团队终于发现了oxyphenbutazone能杀死耐药性结核杆菌,他们称其“完全是个意外”。这种已经上市的药物将被重复利用,很快就会有关于它的新用途(抗结核)的实验。Dr. Nathan说:“如果能用oxyphenbutazone在TB病人体内做实验,也许它真的能拯救生命”。在20世纪50年代早期,oxyphenbutazone在市面上作为一种专利药品被用于类风湿性疼痛的治疗,但到70年代,它失去了专利权,也失去了以往的市场统治地位。

Dr. Nathan,是微生物和免疫部门的主席、R.A. Rees Pritchett微生物学教授、Weill Cornell医学院关于传染性疾病的生化研究“Abby and Howard Milstein ”项目的带头人,同时也是该项研究的首席科学家。他指出:“在当前,想在美国开展该药的临床实验很困难,因为它已经非常过时了,目前也主要被当做兽药用于止痛。如果药厂认为该药品不能带来利润,那么他们就不会投钱进行临床实验。这也是为什么在世界上大部分地方,该药品仅被当做非专利性的止痛药出售。”他还说道:“oxyphenbutazone(商品名坦特利尔,羟基保泰松)的确已被证实有毒性。如果有更安全的药物可选,那么它也不是治疗疼痛的必须品”。“但当治疗TB时,它的主要毒性作用出现的概率比主要副作用出现的概率要小。”

治疗静止状态的结核杆菌

结核分枝杆菌在所有致病菌中较特殊,因为它只感染人类。世界上三分之一的人口感染过结核杆菌,但只要你的免疫系统正常,此细菌会一直处于静止状态。然而,不少人体内的结核杆菌会变的有活动性,因此结核成为了人类细菌感染中的主要致死原因。结核很难医治,它还会产生耐药性。对药物敏感的患者,抗结核治疗需要六个月时间,联用一些药物。如果结核对一线药物较敏感,治疗方案被贯彻执行,药品没有假货,那么会95%的治愈率。但是,如果结核杆菌产生了耐药性,那么就要每天使用二线药物,持续两年甚至更长时间。Dr. Nathan 说:“二线药物常有毒性,价格也较昂贵,在发展中国家也很难买到,结核感染也主要发生在那些地方。”产生耐药性的结核患者死亡率高达80%。

在抗结核治疗中发现的一个主要问题是,即使正在接受治疗,结核菌在体内仍可以凭借一种静息(非复制)状态“躲避”治疗。

为了发现可攻击静止状态的结核杆菌的药物,Dr. Nathan的团队首先发现了四种可以使细菌在体内维持静息状态的情形:低氧状态,轻度酸性环境,进食脂质取代糖类,少量的天然保护分子NO。研究团队把这些情形复制到试管里,之后系统地测试了上千种药物的抑菌效果,在测试了5600种药物之后,他们发现了oxyphenbutazone。

随后研究者们开始探究oxyphenbutazone杀死结合杆菌的机理,他们发现:当oxyphenbutazone开始作用于未复制及正在复制的细菌时,结合杆菌便进入了休眠状态。“当这一切发生时,结核杆菌不能抵抗,于是就死亡了”,Dr. Nanthan说。但他们没能够在小鼠体内测试oxyphenbutazone,因为同人类相比,该药物在动物体内被代谢为无活性的物质所花的时间要短很多。

Dr. Nathan说:“这使得在人体内试验oxyphenbutazone治疗TB变得比较困难,因为在药物进入临床试验前,FDA通常需要了解该药物在动物实验中的安全性和有效性。其实在过去的数十年间,已经有很长的临床记录表明oxyphenbutazone在成千上万人中的使用比较安全。”Dr. Nathan及其团队正继续试验大量的药物对TB的反应。他的团队已经证实nitazoxanide对结合杆菌有效,该研究成果已于2009年发表。

Nitazoxanide是一种高安全性的药物,正在申请专利用于抗感染。据Dr. Nathan说,关于如何实验它对TB的治疗已经开始有争论,但目前这些争论已经停止,源自与oxyphenbutazone同样的问题:在小鼠体内代谢太快,根本无法进行实验。

Dr. Nathan认为在动物体内测试oxyphenbutazone与 nitazoxanide治疗TB完全没必要,因为在实验室中它们的抗TB效果已得到充分证实,而且在人体内的使用也相当安全。对于这种死亡率很高又缺乏治疗手段的传染性疾病来说,它们的使用迫在眉睫。
 

编辑: 晓燕

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