Ⅱ期临床试验显示利奈唑胺对广泛耐药性肺结核有效

2012-10-22 16:36 来源:NEJM 作者:sd3212
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一个IIb阶段的临床试验表明,对于广泛耐药(XDR)肺结核患者,在标准疗法的基础上加用利奈唑胺(zyvox)似乎能提高治疗的效果,但该疗法不良反应发生率较高。

根据来自于马里兰州贝塞斯达市美国国家过敏和传染病研究所的克利夫顿.巴里三世博士及其同事的说法,发病后立即开始服用利奈唑胺的患者较等待2个月后再加用该药的患者,于发病4个月时在固体培养基上的痰培养有较高的阴转率(79%对35%,P= 0.001)。

研究人员在十月十八日出版的的新英格兰医学杂志上报告说:“在该研究中的39例患者中,只有四例治疗失败(都与对利奈唑胺的继发性耐药相关),但可能或很可能与治疗相关、且具有临床意义的不良反应的发生率也高达82%。虽然治疗失败和继发性耐药病例的数量不多令人鼓舞,但这些病例也妨碍了对相关危险因素的更深入的分析。”作者写道:“要权衡利奈唑胺的长期风险/效益比,首先需要确定一个有足够效果而且毒性较少用药剂量。”

利奈唑胺在2000年被批准用于治疗耐药革兰氏阳性细菌感染。尽管在动物和人类中的研究结果不太一致,但在体外,其已被证明对结核分枝杆菌(包括耐多药和广泛耐药菌株)具有抗菌活性。

目前的研究是在韩国的两个中心开展的,巴里及其同事共招募了41例年龄在20或20岁以上(平均年龄41.2岁)的痰培养阳性广泛耐药结核病患者。构成广泛耐药结核病的定义为结核分枝杆菌对利福平和异烟肼耐药,此外还对喹诺酮和至少下列药物的一种耐药:卡那霉素、卷曲霉素、或丁胺卡那霉素。

这些病人在进入研究的前6个月内使用任何现有的化疗方案都没有疗效。他们被招募单位收住入院,直到出现痰培养阴转。研究人员还对他们进行了密切的不良反应监测。在这些病人中,有2例在没有接受任何剂量的药物之前就退出了研究,其也没有被包括在修正的意向性治疗分析之中。

研究人员随机安排患者在进入研究之后立即开始服用利奈唑胺,每天600毫克或等待2个月后再开始服用。其余的用药方案则都相同。

在证实了痰培养阴转或随访到4个月时,病人再次被随机安排在接下来的18个月内,以每天600毫克的剂量,或以减少至每天300毫克的剂量去继续应用利奈唑胺,并仔细监测其毒性。

该研究的主要终点是在固体培养基上的痰培养阴转时间,并审查其进入研究4个月后的相关数据。该研究的主要终点表明了立即启动利奈唑胺治疗的优势。

根据研究人员的说法,虽然该研究的主要终点达到了预期,但在液体介质(这种介质被认为比固体介质具有较高的灵敏度和更好的可重复性)上的痰培养阴转差别却没有统计学的显著差异(63%对55%,P= 0.07)。

在合并随机化的2组患者后,共有87%的患者在加用利奈唑胺到治疗方案中的6个月内痰培养转为阴性。但是,这种效果的代价是大多数患者报告有具有临床意义的、可能或很可能与药物相关的不良反应。据研究人员说,尽管有三名病人中断了治疗(2例因为视神经病变、一例因为贫血),但大多数患者的不良反应都通过利奈唑胺的减量或暂时停用而迅速缓解。研究中,有七例患者出现骨髓抑制,包括贫血和中性粒细胞减少、七例出现视神经病变、21例出现周围神经病变、1例出现横纹肌溶解症。在第二次随机化后接受300毫克剂量的患者较那些继续使用高剂量的患者具有更低的与研究药物相关的不良反应(69%对88%)。

截至到2012年5月1日,参与该研究的17例患者仍在根据议定的方案进行治疗, 13例患者已完成了治疗且没有复发。另有八例患者提早退出了研究——除三例因不良反应退出外,一例因个人原因退出,四例因为治疗失败而退出。这四例治疗失败的患者均被证明带有含与利奈唑胺唑耐药相关的基因突变的菌株。

编辑: jiang

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