1964年，Greenfield等首先报道大潮气量、高压力机械通气可改变狗正常肺组织表面张力。1967年，美国学者Ashbaugh等首次对急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）进行描述报道。随后，大量动物及临床临究发现，不当的机械通气可能会导致或加重肺损伤，称之为呼吸机相关肺损伤（ventilator associated lung injury，VALI）。它经历了肺气压伤、容积伤、萎陷伤及生物伤等阶段。目前VALI发生机制尚不明确，肺生物伤作为VALI的一种临床类型，表现为机械通气时肺组织产生并释放大量炎症介质，并且这些炎症介质会随血液循环进入远隔器官，与ARDS患者多器官功能衰竭及病死率密切相关。迄今为止，尽管没有任何一种炎症介质可以将VALI与其他原因引起的肺损伤区别开来，但我们可以通过炎症介质水平的变化评价机械通气对VALI的影响。
1 机械通气对正常肺组织（或离体肺组织）炎症介质的影响
1.1高通气压力对炎症介质的影响 机械通气可导致正常肺组织损伤，称为呼吸机诱导肺损伤。这种损伤最早来源于动物实验。2001年Imanaka等对健康鼠分别采取高压（气道峰压45cmH2O，n=23）或低压（气道峰压7 cm H2O，n=13）进行机械通气，40 min后测定支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及肺组织中炎症介质，结果发现高压通气组鼠BALF中肺巨噬细胞表达细胞黏附分子-1（intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1）及巨噬细胞抗原复合体-1（macrophage antigen compound-1，Mac-1）均明显高于低压通气组，且肺组织中转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）mRNA表达亦高于低压通气组。同时，他们观察到高压通气可导致氧合下降、肺泡壁结构破坏及肺泡腔中性粒细胞浸润。ICAM-1、Mac-1分属于免疫球蛋白超家族及整合素家族，当中性粒细胞被激活时其释放增加。而TGF-β1往往决定细胞对损伤的反应，因其可导致肺组织纤维化。由此推测，高压通气对肺组织造成损伤可能是因为肺泡内皮细胞发生应力衰竭，基底膜断裂，一方面导致肺毛细血管通透性增加，肺泡内蛋白渗出增加，肺水肿加重；另一方面导致中性粒细胞趋化，产生及释放炎症介质。
1.2大潮气量对炎症介质的影响 与气道压力过高会对肺组织产生损伤相似，大潮气量通气同样会对肺组织产生损伤，称之为容积伤。有人认为，潮气量过大是导致肺损伤的独立危险因素。研究显示，对离体无灌注的肺组织进行机械通气，发现大潮气量零呼气末正压（ZEEP）组肺泡腔内肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP-2）及干扰素7均较小潮气量高呼气末正压（PEEP）组或小潮气量ZEEP组明显升高。随后一项临床随机对照研究表明，对心肺转流术后冠脉搭桥患者进行机械通气，6h后大潮气量低PEEP组BALF及血浆中IL-6、IL-8均高于小潮气量高PEEP组。近期对肺功能正常患者的研究显示，机械通气后12 h，损伤性肺通气组（潮气量10～12 ml/kg，PEEP=5 cm H2O）及保护性肺通气组（潮气量5～7 ml/kg，PEEP=5 cm H2O）血液中TNF-α与IL-8水平较前无明显变化，且两组间比较亦无明显差异。大潮气量通气组患者BALF中TNF-α及IL-8水平在机械通气12 h后较基础状态均有明显升高，而小潮气量通气组患者BALF中上述炎症介质水平随机械通气时间呈下降趋势，且经过尿素标准化处理后发现，两组患者BALF中TNF-α与IL-8水平在机械通气12 h后差异具有统计学意义。新近加拿大一项大型临床研究表明，大潮气量通气是患者多脏器功能衰竭及长ICU住院时间的独立危险因素。
1.3 PEEP对炎症介质的影响 除高通气压力、大潮气量会对肺组织产生损伤外，小潮气量ZEEP通气可导致肺泡周期性陷闭，类似于ARDS时产生的剪切伤，这种通气方式导致鼠BALF中TNF-α、MIP-2及IL-6增多；而在大潮气量通气时，肺泡过度扩张较周期性陷闭对肺损伤影响更大。上述现象亦可见于类似动物研究。由此可以看出，ZEEP可加重肺损伤，而与之相比，潮气量对肺损伤影响更大。
与ZEEP致肺泡周期性开闭导致剪切伤不同，高PEEP可保证肺泡处于开放状态。而高PEEP是否会对VALI造成影响呢?最近研究表明，猪正常肺组织在接受小潮气量高PEEP通气时，BALF中TNF-γ，IL-1β、IL-6及IL-8较大潮气量低PEEP或小潮气量低PEEP时明显增加，而IL-10、IL-12在三组中差异无统计学意义。该研究提示，PEEP过高可能是导致或加重VALI的另一因素。
1.4 自主呼吸对炎症介质的影响 国内学者对健康兔肺组织进行机械通气的研究发现，自主呼吸组兔肺组织IL-6、IL-10、TNF-α、IL-1β mRNA表达明显低于控制通气组，其病理肺损伤评分亦明显低于控制通气组。据此推测保留自主呼吸可能会降低VALI的发生。分析其降低VALI发生的因素包括：①自主呼吸通过增加跨肺压减少重力依赖区肺不张的发生，改善气体分布；②自主呼吸可增加呼气末肺容积，减少肺泡周期性复张和陷闭，能降低肺萎陷伤的发生；③保留了自身的肺组织保护机制，如黑-伯反射（Hering-Breer reflex），能避免肺泡的过度充气和萎陷。
2 机械通气对ALI/ARDS肺组织炎症介质的影响
ARDS肺组织病变的特点为不均一性，肺重力依赖区病变明显重于非重力依赖区，病变主要表现为实变或不张，这种病理生理改变使ARDS肺组织在机械通气时更易发生VALI。与ARDS所致严重呼吸衰竭相比，ARDS患者更多地死于多器官功能衰竭，这可能与ARDS本身或机械通气导致全身炎症反应有关。
2.1 肺保护性通气对炎症介质的影响 Ranieri等将44例ARDS患者随机分为传统机械通气组（潮气量11.1 ml/kg，PEEP=6.5 cm H2O，n=19）及肺保护性通气组（潮气量7.6 ml/kg，PEEP=14.8 cm H2O，n=18），结果显示，传统通气组患者BALF中多形核细胞、IL-1β、TNF-α、IL-6、sTNFrⅠ、sTNFrⅡ、IL-1Ra及血浆TNF-α、IL-6、sTNFrⅠ、sTNFrⅡ随机械通气时问明显升高，而肺保护性通气组患者BALF及血浆中炎症介质水平随机械通气时间明显降低，且机械通气36 h后，除BALF中IL-1Ra外，其余炎症介质水平无论在BALF还是血浆中，肺保护性通气组均明显低于传统通气组。该工作小组最近研究发现，传统通气组血浆SP-D及KL-6水平随机械通气时间延长明显升高，而肺保护性通气组上述两种蛋白水平无明显变化，且该研究亦证实血浆SP-D及KL-6水平与ARDS患者临床转归有关。另有小型单中心研究发现，机械通气6h后肺保护性通气组（潮气量6 ml/kg，PEEP=15 cm H2O）患者血浆IL-6、IL-10、TNF-α、IL-1Ra即明显低于大潮气量通气组（潮气量12 ml/kg，PEEP=5 cm H2O）。随后ARDSnet多中心随机对照研究表明，小潮气量通气可使ARDS患者病死率下降22%。后续研究显示，血浆IL-6、IL-8、sTNFr Ⅰ、sTNFrⅡ及SP-D水平与ARDS患者预后密切相关。其中上述生物学指标或者为前炎反应指标（如IL-6、IL-8、IL-1β等），或者为抗炎反应指标（如sTNFr、IL-10、IL-1Ra等），或者为肺泡上皮损伤指标（SP-D、KL-6等），且当接受损伤性机械通气时上述指标水平会发生相应变化，它们可以作为VALI的生物标志物以评价ARDS患者VALI的发生。
2.2肺保护性通气联合体外二氧化碳清除术对炎症介质的影响 越来越多的研究结果支持ARDS时限制潮气量小于6 ml/kg、平台压低于30 cm H2O的肺保护性通气策略。然而Hager等研究表明，即使按上述标准严格限制潮气量及平台压，仍有部分患者出现容积伤，据此提出若能使平台压进一步降低则患者会受益更多。2009年意大利学者在潮气量小于6 ml/kg情况下，根据平台压水平将32例ARDS患者分为2组：一组25 cmH2O平台压＜28 cm H2O（n=22），一组28 cmH20≤平台压≤30 cm H2O（n=10），前者自始至终接受肺保护性通气策略，后者则逐渐下调潮气量，以使平台压降至25～28 cm H2O，由此导致的高碳酸血症达到pH＜7. 25者（n=10）接受体外二氧化碳清除术。结果显示，降低平台压后72 h患者BALF中IL-6、IL-8、IL-1β及IL-1Ra均显著下降（P =0. 001）。以上研究结果表明，在一定范围内，潮气量、平台压越低，VALl发生的风险就越低。
2.3 自主呼吸对炎症介质的影响 国外学者Saddy等研究显示，机械通气时保留自主呼吸ARDS鼠肺组织表达TNF-α、IL-6、TGF-β1及干扰素γ较控制通气组明显降低，与国内学者夏金根等对健康兔肺组织进行机械通气的结果相似。保留自主呼吸降低肺组织炎症介质水平的可能机制同前文。
2.4肌松剂对炎症介质的影响 欧洲学者对36例ARDS患者给予深度镇静，使Ramsey评分达6级，完全抑制患者自主呼吸，结果发现随机分组后48 h，应用顺阿曲库铵组患者较安慰剂组血清及BALF中IL-6、IL-1β水平均明显降低，且该工作组最近一项大型多中心研究显示，在ARDS早期应用肌松剂可改善ARDS患者预后。分析肌松剂改善预后的因素包括：改善机械通气时人机协调性，降低氧消耗，改善氧合，并认为肌松剂本身即具有抗炎作用。
综上，气道压力、潮气量、PEEP等在机械通气时均会对肺部甚至全身炎症介质水平产生影响，无论对于正常肺组织还是急性肺损伤/ARDS肺组织，采取肺保护性通气策略甚至联合体外二氧化碳清除技术的超级肺保护性通气策略可减少肺组织及血中炎症介质的产生，其中IL-6、IL-8、sTNFr Ⅰ、SP-D、KL-6水平与ARDS患者预后密切相关。自主呼吸及肌松剂对炎症介质的影响目前尚未完全明确，需进一步动物及临床研究加以探讨。
