肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolarproteinosis，PAP）于1958年由Rosen等首先报道，是一种少见疾病，以肺泡腔和细支气管腔沉积PAS染色阳性的不可溶性富磷脂蛋白质物质为特征，临床表现主要为进行性气促、低氧血症，通过胸部高分辨率CT表现初步诊断，支气管肺泡灌洗液（BALF）PAS染色可以确诊。根据病因，可以分为先天性、自身免疫性和继发性。近年来，随着分子生物学的临床应用，对PAP发病机制的研究取得了很大进展。本文重点就近年来的病因、发病机制研究进展和诊治手段进展作一综述。
PAP可发生于各个年龄段，全球预计发病率约为0.2/100万。男女之比约为2～4：1，56%的患者有吸烟史，85%的男性患者有吸烟史，这可能可以解释男女发病比例的差距，而在不吸烟的患者中，男女之比为1：1。
1 病因和发病机制
肺泡表面活性物质由表面活性蛋白（SP）和磷脂（主要为卵磷脂）组成，可以降低肺泡表面张力，防止呼气末肺泡塌陷，并参与抗感染防御过程。肺泡表面活性物质由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌，主要由肺泡巨噬细胞清除和降解。表面活性物质合成、分泌异常或清除功能受损均可导致肺泡腔内活性物质沉积。SP基因突变可使分泌出的表面活性物质的质和量发生改变，从而导致活性物质功能异常和清除下降。未分泌出的表面活性物质积聚在Ⅱ型肺泡上皮细胞内会产生细胞毒作用，细胞病变可能参与肺间质性疾病的病理生理过程。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种造血细胞生长刺激因子，除了能刺激骨髓细胞及其十细胞的增殖、分化外，还有调节成熟细胞的作用，包括肺泡巨噬细胞的胞饮和对表面活性物质的降解。因此，GM-CSF在保持肺泡表面活性物质的平衡中起着十分重要的作用。PU.1是控制GM-CSF在肺泡巨噬细胞中表达的主要转录因子。对转基因小鼠的研究发现，PU.1敲除可导致小鼠肺泡蛋白沉积，通过转基因技术在肺组织重构GM-CSF表达可使基因敲除小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消失，由此可见GM-CSF在调节表面活性蛋白中的重要作用。GM-CSF受体缺陷或产生GM-CSF抗体均可导致PAP。
1.1先天性PAP先天性PAP主要发生在婴儿，为常染色体隐性遗传，可能为SP、GM-CSF受体（CSFR）基因突变引起。主要的4种表面活性蛋白为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D，与其相关的基因为SFTPA、B、C和D。SP基因SFTPB、SFTPC突变，如SFTPB的纯合子发生框架转移，导致SP-BmRNA不稳定，使SP-B蛋白水平降低，而且使SP-C的蛋白合成不稳定，可以导致不同程度的间质细胞浸润和Ⅱ型肺泡上皮增生，同时肺泡内积聚嗜酸性颗粒状脂蛋白物质。CSFR由α和β链组成，编码它们的基因分别为CSF2RA和CSF2RB。
CSF2RA和CSF2RB突变可使CSFR表达缺陷，阻断GM-CSF的信号转导，导致巨噬细胞对SP清除下降，肺泡内沉积PAS染色阳性的脂蛋白物质而无间质细胞浸润，这些患者肺泡和血清中GM-CSF均升高而GM-CSF抗体为阴性。
另外，基因缺陷性疾病赖氨酸尿性蛋白耐受不良是一种少见疾病，由于氨基酰转运蛋白基因SLC7A7位点的突变，导致细胞膜运送氨基二羧酸功能障碍，出现多系统的异常表现，如造血功能的异常，而PAP在这种疾病中合并出现的比例也很高。
1.2自身免疫性PAP 自身免疫性PAP也称原发性或特发性PAP，无家族史，占PAP的90%，主要影响成人，通常为GM-CSF抗体阻断了肺泡巨噬细胞的激活导致的自身免疫性疾病。自身免疫性PAP患者GM-CSF抗体（IgG）浓度增高，GM-CSF抗体与GM-CSF具有高亲和力，特异性结合后阻断了GM-CSF功能的发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使SP清除下降，抵抗感染的能力也下降。同时，中性粒细胞和淋巴细胞的功能也受限，从而可以解释一些继发于PAP的机会性感染。最新研究显示，将患者体内GM-CSF自身抗体转入灵长类动物体内.可使肺泡巨噬细胞PU.1和过氧化物酶体增殖物激活受体γmRNA表达减少，巨噬细胞增大，呈泡沫状，其内和肺泡腔内充满富含磷脂的蛋白样物质，血清中SP-D升高，同时中性粒细胞功能障碍，从而更加支持GM-CSF抗体在自身免疫性PAP发病机制中的重要作用。
1.3继发性PAP 继发性PAP指继发于血液系统恶性肿瘤以及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病或吸入无机矿物质或化学物质导致的PAP。①继发于血液系统疾病的PAP：最常见的为骨髓增生异常综合征和急性粒细胞性白血病，其他的还有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，机制可能为肺泡巨噬细胞数量减少或功能异常，清除表面活性物质所致的功能障碍所致。②免疫缺陷性疾病也常常并发PAP，如重度联合免疫缺陷症、丙种球蛋白缺乏症、胸腺发育不全，或者医源性免疫抑制剂的大量应用，如接受器官移植的患者。另有继发于HIV的卡氏肺孢子虫感染导致PAP的报道。肺泡灌洗液分析显示PAP与机会性感染有关，包括诺卡菌、肺孢子菌，不动杆菌、曲霉菌、枝孢霉菌、结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染。③继发于吸入某些无机矿物质或化学物质的PAP：如矿物颗粒（石英粉、云母粉、水泥、白陶土）、金属颗粒（铝、钛、铟、锡），甚至一些有机物如植物纤维素等。
在日本的多中心研究中，继发于血液系统疾病或免疫缺陷的PAP患者被认为GM-CSF抗体阴性，其发病可能与巨噬细胞上GM-CSF受体表达缺陷无法有效清除SP有关，在治疗原发病后受体表达可升至正常。有报道继发于吸入无机矿物质铟锡的PAP患者GM-CSF抗体为阳性，这预示着一些继发性PAP也是GM-CSF抗体相关性的，而一些吸人性的毒物可能为自身免疫疾病的诱发因素。
2 诊断
PAP临床表现主要为进行性气促、低氧血症，临床症状和体征与影像学表现不符，结合胸部高分辨率CT表现，同时BALF PAS染色阳性可确诊。近年研究发现，大多数PAP患者同时有血清和BALF中SP-A、SP-B、SP-D的异常升高，故临床上测定血清和BALF的SP-A、SP-B和SP-D有助于诊断PAP，自身免疫性PAP患者的BALF和血清中GM-CSF自身抗体升高，因此将其作为自身免疫性PAP的诊断指标之一。
2.1高分辨率 CT高分辨率CT对PAP有诊断提示价值，其主要表现为毛玻璃样斑片状高密度影和“疯狂堆砌”改变。近来一项研究发现，在成人，“疯狂堆砌”改变为自身免疫性PAP的典型表现，而弥漫性毛玻璃样斑片状高密度影为继发性PAP的主要表现；在儿童，因表面活性蛋白基因突变导致的先天性PAP影像学表现类似继发性PAP，而因GM-CSF受体基因突变导致的先天性PAP影像学类似自身免疫性PAP。
2.2 BALF BALF的细胞学检查和PAS染色可以作为确诊PAP的依据。典趔的BALF呈乳白色或浓稠浅黄色液体，放置后分层。光镜下见大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白样物质，PAS染色阳性。电镜下由细胞碎片、表面活性物质颗粒及一些蛋白样物质组成。
2.3 SP与GM-CSF抗体 大多数PAP患者同时有血清和BALF中SP-A、SP-B、SP-D的异常升高，SP-A和SP-B不会随治疗而变化，而SP-D在动物实验中可以作为注入GM-CSF抗体后监测病情发展的指标。血清抗GM-CSF抗体在自身免疫性PAP患者中有较高滴度，显示其可作为一项潜在的无创诊断手段，先天性PAP和其他呼吸疾病患者含有低滴度的抗体，而正常人中的滴度更低。最近研究表明，血清GM-CSF抗体大于19μg/ml可作为诊断自身免疫性PAP的敏感指标之一，而小于10μg/ml基本可以排除该诊断。
3 治疗
肺灌洗为治疗PAP的经典方法，GM-CSF替代疗法和针对GM-CSF抗体的治疗是治疗PAP的新方向。
3.1肺灌洗 肺灌洗是治疗PAP的有效方法。通过肺灌洗可以清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡的功能得到恢复，症状明显缓解。肺泡灌洗分为：①全肺灌洗：在全身麻醉下行支气管灌洗。由于灌洗彻底，灌洗液回收理想，疗效满意，所以仍是目前的主流治疗方法。但全肺灌洗术操作复杂，技术要求高，灌洗时易出现低通气、低灌注、静脉分流量增大，进一步加尉缺氧，有一定的危险性，故患者不易接受。②经纤维支气管镜分段肺灌洗：在局部麻醉下进行。它具有安全、简便、易掌握的优点，但耗时较长，需要反复灌洗，且灌洗液回收不理想，灌洗效果不如全肺灌洗。
3.2 GM-CSF替代疗法 对确定由GM-CSF不足引起的PAP患者可以给予GM-CSF替代疗法，能显著改善患者氧合和其他临床指标。目前使用GM-CSF治疗PAP的方式有2种：①皮下注射：一项前瞻性的研究应用每日皮下注射GM-CSF250μyg治疗25例PAP患者，如果药物可以被耐受，可以将剂量增至9μg·kg-1·d-1，9个月之后，若能耐受，剂量可以增至18μg·kg-1·d-1，结果有12例获得临床缓解，有效率达48%。②吸入治疗：有报道称吸入治疗为更有效的治疗方法。一项回顾性研究显示应用吸入GM-CSF 250μg/12 h治疗12例PAP患者，11例症状有缓解，有效率达91%。另外，日本最新报道的一项前瞻性研究将吸入GM-CSF治疗分为诱导期和维持期，各为6个周期，在诱导期的第1周期，第1～8天吸入GM-CSF 125μg/12 h，第14天开始第2周期；在维持期的第1周期，第1-4天吸入GM-CSF 125μg/d，第12天开始第2周期。参加治疗的35例患者中，24例获得临床缓解，有效率达68%。
3.3针对GM-CSF抗体的治疗 有研究表明，在自身免疫性PAP患者血中存在抗GM-CSF的中和抗体，而并不存在GM-CSF的合成、分泌及受体功能障碍，通过血浆置换疗法可以降低GM-CSF抗体效价，从而治疗自身免疫性PAP。目前仅有2篇病例汇报，1例GM-CSF抗体滴度明显降低，另1例有所降低。利妥昔单抗是一种抗B淋巴细胞表面CD-20抗原的单克隆抗体，可以降低GM-CSF抗体含量，对肺灌洗治疗无效的自身免疫性PAP患者有很好的疗效。据一项开放的单中心前瞻性研究结果显示，10例使用利妥昔单抗治疗的患者中，8例出现临床缓解。
4 小结
综上所述，PAP发病率低，起病隐匿，确诊较困难。近20年来对其病因和发病机制的探索取得了很大进展，进一步探讨将有助于发现切实有效的治疗药物和方法。
