青年男性患者，因反复呼吸困难 4 年 10 个月，加重伴咳嗽、咯血 2 月入院。
病史
患者于 2011 年 3 月无明显诱因出现呼吸困难，活动后明显，无咳嗽、无发热、无胸痛、无咯血，起初未予重视。2011 年 4 月 6 日出现左下肢水肿，伴有左下肢疼痛，于当地医院诊断为「肺栓塞下肢深静脉血栓」，给予规范抗凝，自诉 2011 年 4 月至 2013 年 3 月多次监测 INR 值基本控制在 2.0 左右。
2013 年 3 月患者因发热、呼吸困难再次住院，诊断为易栓症，考虑合并有血管炎，给予加用「甲泼尼龙片」口服约 3 个月停药。2 个月前患者无明显诱因出现呼吸困难加重，伴有咳嗽，咳少量血丝痰，发热。
当地医院查心脏彩超示：重度肺动脉高压；易栓症组合指标阳性；PET-CT 提示肺动脉高压及肺栓塞；下肢静脉彩超示：左侧腘静脉血栓形成；血管炎指标及抗磷脂抗体阴性，ANCA 阴性，风湿指标未见异常，给予泼尼松龙及华法林抗凝。目前患者仍有呼吸困难，咳嗽，咳痰，偶有痰中带血，无胸痛，间断发热，为求进一步系统诊治就诊我院。
患者 2010 年因发热、右侧颈部淋巴结肿大行淋巴结活检，诊断「组织细胞坏死性淋巴结炎」，给予「美卓乐、腺苷片」等口服治疗后好转。
查体
T：36.8 P：106 次/分 R：18 次/分 BP：110/67 mmHg 口唇无紫绀，颈软无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。呼吸运动正常，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率 106 次/分，心音有力，律齐，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进，无心包摩擦音，双下肢无水肿。
外院检查
VKORC1 和 CYP2C9 基因检测： CYP2C9-1 阳性，CYP2C9-2、CYP2C9-3、CYP2C9-4,、CYP2C9-5、CYP2C9-6 阴性；VKORC1-1、VKORC1-2 阴性，VKORC1-3 阳性。
心脏彩超：重度肺动脉高压
2011 年 4 月 7 日 CTPA
2013 年 3 月 25 日 CT
2013 年 4 月 3 日 CT
2016 年 1 月 4 日 CTPA
双下肢动静脉彩超（2016-1-5）：双侧股动脉、股动脉未见异常；左侧腘静脉血栓形成，双侧股静脉、右侧腘静脉未见异常。
易栓组合（2016-1-5）：PC 55%，PS10%，抗凝血酶Ⅲ活性 67%，狼疮抗凝物质检测 1.35。
自身抗体（2016-1-5）：抗核抗体谱阴性，抗磷脂综合征指标正常，抗心磷脂抗体 IgG/M, 阴性，ANCA 阴性，早期类风湿指标（抗 RA33 抗体，抗环瓜氨酸肽抗体，抗角蛋白抗体，磷酸葡萄异构酶）阴性。
血沉（2016-1-5）：10 mm/h。
我们的问题与选择
1. 患者肺动脉高压的病因？（单选）
A 特发性肺动脉高压
B 结缔组织病相关性肺动脉高压
C 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
D 先心病相关性肺动脉高压
E 其他
2. 患者肺动脉高压不能控制的原因（多选）
A 抗凝治疗不规范
B 存在易栓症，常规抗凝治疗效果不佳
C 存在其他疾病，原发病未控制
D 未进行基础治疗
E 未进行靶向药物治疗
我们的诊疗过程
患者为 21 岁男性，目前心脏彩超已提示肺动脉压力显著增高，结合其下肢深静脉血栓形成、肺栓塞病史，我们首先想到了是否为慢性血栓栓塞性肺动脉高压，回顾其 2016 年 1 月 4 日 CTPA 可以见到双侧（右侧明显）肺动脉主干内增厚的软组织影，部分血管内可见「蹼样征」，因此，考虑慢性血栓栓塞性肺动脉高压可能性大。
易栓症方面，检测其 AT-III 活性 88.0（80~120%），PC 活性 61%（70~130%），PS 活性 16%（60~140%），但患者一直服用华法林，PC 与 PS 活性降低可能与之相关。同时检测了其父母的 AT-III、PC、PS 活性，发现其母亲 PS 活性仅 14%，因此，考虑与栓塞性疾病与遗传性 PS 活性低下相关。此外，还发现其血清中同型半胱氨酸：22.27 μmol/L（≤ 15），这也可能是其易栓因素之一。
同时，我们仔细回顾了其抗凝治疗中的 INR 监测情况（如下表），以确定其抗凝规范性。最终我们发现，其抗凝治疗并不规范，在能获得的数据中有约 2/3 并未达到治疗目标，特别是自 2013 年 10 月以后的近 2 年，未见到达标数据。这些数据提示了其抗凝治疗实际并不规范，而这可能是其慢性血栓栓塞性肺动脉高压的成因。
为排除其他可能导致肺动脉高压的原因，进行了较为全面的排查，在风湿免疫、甲状腺疾病、消化系统、血液系统等等方面均无特殊发现，因此，确立了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断。
肺动脉造影及右心导管术进一步证实了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断。右心导管测得：mPAP 40 mmHg，PAWP 4 mmHg，PVR 9.76 Wood 单位，急性血管反应试验阴性。肺动脉造影：左肺下叶肺动脉未显影，舌支动脉显影差；右肺上叶尖后支动脉未见显影，前支动脉可见充盈缺损，中叶肺动脉，下叶外基底支动脉未见显影，后基底支动脉可见充盈缺损。符合慢性血栓栓塞性肺动脉高压。
患者诊断考虑：易栓症，慢性血栓栓塞性肺动脉高压 WHO 功能分级 II 级，下肢深静脉血栓形成。我们给予了口服华法林长期抗凝（INR 目标值 2~3），口服利尿剂，并试用他达拉非口服，待充分抗凝治疗 3 月后，再行评估是否行肺动脉血栓内膜剥脱术治疗。
小结与启示
临床工作中对于下情况下的 VTE 应进行遗传性易栓症筛查：
1. 发病年龄较轻 (<50 岁)；
2. 有明确 VTE 家族史；
3. 复发性 VTE；
4. 少见部位 (如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等) 的 VTE；
5. 特发性 VTE(无诱因 VTE)；
6. 女性 LI 服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的 VTE；
7. 复发性不良妊娠 (流产、胎儿发育停滞、死胎等)；
8. 口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；
9. 新生儿暴发性紫癜。
本病例青年即出现 VTE，且诱因不明确，在筛查其原因时应该考虑遗传性易栓症的可能性。遗传性易栓症在我国以抗凝蛋白缺陷最常见，包括抗凝血酶、蛋白 C 和蛋白 S。此病例检查发现 PS、PC 活性均显著下降，但患者一直长期口服华法林，因此我们检测了其父母的抗凝蛋白，发现其母亲 PS 活性也显著下降，从而临床诊断了易栓症。
此病例确定 VTE 诊断近 5 年，并给予了华法林口服抗凝治疗，患者自诉一直「规范抗凝」治疗，但仔细回顾其 INR 监测数据，却发现离治疗目标相差甚远。实际上临床工作中因为抗凝不规范而导致的血栓复发、甚至发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的病例屡见不鲜。
我们一方面为之深深惋惜，另一方面也自省——临床工作中的抗凝督导工作能否做到更细致？能不能在较大的肺血管疾病中心为这一部分病人设立抗凝门诊？能不能利用现有的通讯信息手段为他们建立一个医患交互的平台？这些都是作为肺血管疾病专科医师需要考虑的问题。
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