本期问答先来看一个案例：
基本情况是这样的，老王和小李一年前由于冠心病，急性心肌梗塞，住院做了介入治疗，冠状动脉植入了支架。当年小李还被诊断为 2 型糖尿病，病情恢复后开始坚持口服二甲双胍，血糖控制稳定。一年后，两人到了复查的时间，需要进行冠状动脉造影检查，老王入院第二天就进行了该项检查。可是小李却被告知需要再等两天才可以进行该项检查。原来因为小李正在服用二甲双胍，医院规定在进行增强 CT 检查（需要使用造影剂或对比剂）前后 48 小时，需停用二甲双胍。
老王小李同做冠脉造影，老王做了小李却没做成是为啥？
本期问答：造影检查前二甲双胍停不停？怎样停？
1. 造影剂
先从造影说起。影像学，这个「黑白图画」，在协助疾病的诊治中所起的作用越来越大。在普通平扫（CT）可以说出异常，但说不出有什么异常时，就需要增强 CT 来进一步明确，这就需要使用造影剂（或对比剂）。造影剂中最常用的就是碘制剂。碘就是整个事件的的导火索，或者可以说，事出就出在这个「碘」上。
碘，大家应该比较熟悉，碘具有灭菌功效，，因此医疗工作中常被用来做为消毒剂使用，如采血、输液前、术前皮肤的消毒等。有研究发现碘作用于细胞膜上的氨基酸，影响细胞膜的完整性，从而达到杀灭微生物的作用。
因此很容易理解，人体使用造影剂后也会发生类似反应，特别是对肾脏上皮细胞、内皮细胞也具有一定的「毒性」作用，导致肾小管及肾小球损伤。此外，造影剂可使血液粘滞度、血流阻力增加，肾髓质血流减少；造影剂促进血管内皮细胞释放血管紧张素，使肾髓质血管收缩，进一步减少髓质血供，导致髓质缺氧；期间涉及扩血管因子一氧化氮 (NO)、前列腺素的减少，血管因子内皮素、腺苷的增加等。
上述这些病理生理过程最终会导致肾损伤，又称之为造影剂相关性肾病（CIN）。对于造影前已存在的肾功能不全、心衰、脱水状态、糖尿病、造影剂用量、肾毒性等相关药物的应用等是 CIN 发生的危险因素。特别值得一提的有报道糖尿病合并肾病 CIN 发生率高达 50%。
肾脏功能决定着很多药物的使用，说到这，大家已经看出点眉目了吧？先别着急，造影剂先说到这，我们再说说二甲双胍。
2. 二甲双胍
二甲双胍，通过减少肝糖异生，增加组织对胰岛素的敏感性，从而达到改善血糖的效应。50 年来真实世界的临床实践证实了药物的安全性、有效性，以及心血管事件的获益等，被多国多个糖尿病治疗相关指南推荐为一线治疗药物。
二甲双胍口服后，生物利用度 50%~60%，其中近 40% 在小肠上段（十二指肠、近端空肠）吸收入血，近 10% 在回肠、结肠吸收入血，余下未被吸收的存在与肠腔的药物随粪便排出。吸收入血的二甲双胍呈非结合状态，以原型形式从肾脏排出。
有研究认为二甲双胍呈剂量依赖性抑制肝脏线粒体呼吸链复合体 I 功能，抑制电子传递，使氧化磷酸化受阻，辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 水平升高，反馈抑制丙酮酸脱氢酶，阻止丙酮酸转化乙酰辅酶 A 进入线粒体氧化代谢，丙酮酸转而生成乳酸；同时二甲双胍抑制肝细胞内葡萄糖异生酶，使丙酮酸异生成葡萄糖受阻，这一方面促使丙酮酸向乳酸转化，另一方面抑制乳酸生成丙酮酸而进一步代谢。这里，二甲双胍就和乳酸有了联系。
乳酸，正常情况下，体内含量较低。在败血症、充血性心衰、缺氧、低灌注、脱水、休克、酗酒等情况下，血乳酸产生会增加。当肾功能受损，二甲双胍清除时间延长，导致二甲双胍血药浓度增高（如＞5μg/mL，二甲双胍有效或常规治疗浓度＜2 μg/mL）。
此时二甲双胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸进一步代谢，导致患者在某些特定病理情况下可引起血乳酸水平的升高，以致发生乳酸酸中毒，即二甲双胍相关性乳酸酸中毒（MALA）。MALA 的死亡率高达 3%~50%。综合分析现有研究报道，可以看到乳酸酸中毒的患者几乎无一例外均存在特殊的病理状态，其中主要为肾功能不全或二甲双胍超剂量服用，而这些高危因素均导致二甲双胍在体内蓄积，从而诱发 MALA。
3. 搞清造影剂与二甲双胍的关系
造影剂可能诱发造影剂相关性肾病，影响二甲双胍清除，导致二甲双胍体内蓄积，从而诱发严重的、甚至是致死性的二甲双胍相关性乳酸酸中毒。
这里需要特别说明的一点是：发生这一连锁反应的前提是患者已存在中重度肾脏损害或/及潜在的严重疾病。
2 型糖尿病患者做造影检查的机率有多大？
答：机率挺大的。不过未查到相关的文献报道，从临床诊疗过程观察得出此结论。
如：糖尿病被称为心血管疾病的等危症，糖尿病患者需要做心脑血管造影检查的可能性较大，如冠状动脉造影、冠状动脉支架植入。此外糖尿病患者易并发其他系统疾病，身体某个部位的增强 CT 都需要造影剂检查。
目前造影剂主要使用碘帕醇、碘海醇等。这些造影剂大都是经肾脏排泄的，所以对于肾功能不好的患者，容易导致造影剂肾病。对于重度肾功能不全的患者，通常不建议患者做造影检查，只能通过普通 CT 来诊治疾病。造影剂的剂量与造影剂肾病发病呈相关性，因此造影剂尽可能小剂量使用，同时造影前后要嘱患者多饮水或者给予静脉输液处理，促进造影剂的排出。
指南怎么说？（这问题问得好，指南是我们的行医准则呀！）
指南如是说：
1. 查证《中国 2 型糖尿病防治指南（2013）版》指出：在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。
2. 查证《二甲双胍临床应用专家共识》指出：对于肾功能正常的患者，造影前不必停用二甲双胍；对于肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前 48 小时应当暂时停用二甲双胍。
3. 查证加拿大放射协会相关指南：eGFR＜60 mL/min，在使用造影剂时需停用二甲双胍。
4. 查证欧洲泌尿放射协会共识：eGFR＜45 mL/min，造影检查前 48 h 停用二甲双胍。
看来指南没有统一的说法，那么临床现在处置的现状又是如何？
目前，一些医院是造影检查前后 48 h 停用二甲双胍，如有肾脏病则造影检查前后 72 h 停用，有一些医院又是造影检查前后 24 h 停用二甲双胍。也就是说，临床实践中，大家做法也是不一致。
到底该怎么办？
1. 首先要明确的是二甲双胍不是造影检查的禁忌证，现有研究证实二甲双胍不是造影剂肾病的独立危险因素，但是服用二甲双胍的糖尿病患者在造影检查时应给与特别关注，尤其是老年患者。
2. 对于正常肾功、造影剂使用小于 100 mL（如脑部增强 CT），停用二甲双胍、监测肾功或许不需要，因为此类患者造影剂肾病的可能性很低。
3. 对于 eGFR＜60 mL/min，依据共识及指南停用二甲双胍 48 h 再行造影检查，待肾功保持稳定（与造影检查前相比增高小于 25%）情况下，至少在造影检查 48 h 以后恢复二甲双胍使用。
4. 对于 eGFR＞60 mL/min，但需要使用大剂量造影剂检查（如腹部、盆腔、动脉等）时，也建议停用二甲双胍，造影检查 48 h 后恢复二甲双胍使用。
停用二甲双胍后如何管理好血糖？
停药，就要面临换药，就会面临血糖波动。在这里首先要明确的是要以大局为重，什么是最重要的，就要以什么为主。
因此对造影检查需要有很好的评估，如确实需要做，那药该停就要停。停了药就会出现血糖波动，为了减少血糖波动带来的影响，我们可能要采取一些临时替代治疗。
对于二甲双胍单药治疗患者，此类患者血糖比较容易控制，根据情况，部分患者可以直接停用，部分患者也可将二甲双胍临时更换为阿卡波糖、西格列汀、沙格列汀等；
对于联合治疗的患者，也可以考虑将二甲双胍换为上述几种药物，余治疗药物暂不做变动，或临时使用胰岛素控制血糖。
特别需要提醒的是，换药期间需要监测血糖，避免血糖波动所引发的相关急性并发症。
还有什么好的建议吗？
对于肾功正常、造影剂剂量小的检查患者，可以不停药，嘱患者多饮水促进造影剂排泄很重要。另外可告之患者，二甲双胍相关性乳酸酸中毒发生在中重度肾功受损和/或具有潜在严重疾病的患者中，且发生几率极低（10/100000），打消患者顾虑。
如发生 MALA，透析治疗可能是唯一有效的方法，由于二甲双胍在体内不被代谢，亦不与血浆蛋白结合，主要以原型经肾小球滤过排出，因此血液净化可有效地清除二甲双胍；同时乳酸酸中毒往往导致肾功能衰竭，血液净化是主要的救治措施。采取持续血液净化方式，血浆乳酸水平和二甲双胍浓度数小时后迅速下降。
最后，在停药与不停药的问题上主管医生应与影像科医生做好沟通，达成一致，避免一个让停，一个不让停的现象发生。
（答案提供者：田建卿，兰州军区乌鲁木齐总医院内分泌科主任、丁香园论坛内分泌版版主）
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