2016 年版美国感染病学会（IDSA）与胸科学会（ATS）联合制定的医院获得性肺炎（HAP）指南中毫不犹豫地明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致 HAP。虽然证据不多（Low-quality evidence），但却是强烈推荐（Strong recommendation）[1]。
鉴于 IDSA 与 ATS 在全世界的权威性，此结论性意见必将在各国产生不可估量的影响，随之而来的将是激烈的争论。笔者愿在虚心学习的基础上，结合自己的浅薄的学识、研究结果与临床实践来谈谈对这一命题的看法，并希望能对读者们有所启发，或竖起一面靶标供大家批评。
众所周知，感染性疾病致病原组成与耐药性随国家地区不同会有很大的实质性的差别，除非两个国家细菌流行情况与抗感染用药习惯十分相似，否则绝不能某一国家照搬沿用另一国家的指南。何况像中国这样地广人众的国家，既使在自己国家内，不同地区，不同医疗机构中也会有很大差别，更不可能都要求他们完全参照美国指南了。
基于以上原因，我从两方面来回答这一问题：一是上述结论根据是否充分确凿，也就是说在美国若用替加环素来治疗不动杆菌所致 HAP，是否就一无是处？二是因中、美两个国家的巨大差别，我国医务工作者应怎么看待上述 HAP 指南？是坚决照办，还是灵活执行，或是完全不受其约束。
否定替加环素对不动杆菌属所致 HAP 治疗作用的根据不足
首先要说明，在美国替加环素也尚没有被批准应用于 HAP，如医生们选择应用，与中国同样属于超说明书用法，只不过美国医疗管理机构有关规定更加宽松，赋予了医生们更大的权力。另外不能忽略的是，在美国已有粘菌素类供选择（Polymyxin B 与 Colistin），一般来说此两种药对不动杆菌比替加环素更敏感。既使是这样，彻底否定替加环素治疗不动杆菌所致 HAP 的理由也不够充分。
上述指南否定替加环素的根据主要来自两篇论文。其中一篇刊于 Diagn Microbial Infect Dis [2]，是一多中心随机双盲对照研究，观察替加环素与亚胺培南对各种病原所致 HAP 疗效。主要结果是总病死率无差别，但治愈率亚胺培南组更高。945 例中鲍曼不动杆菌亚组总共只有 67 例，HAP 替加环素与亚胺培南治愈率分别为 90%（9/10）、70.6%（12/17），两组无差别；VAP 分别为 57.1%（12/21）、94.7%（18/19），后者更高。
此项研究中有 71.6% 不动杆菌被替加环素成功清除。另一篇来自台湾的报道似乎稍有说服力 [3]，294 例 HAP 都为多药耐药鲍曼不动杆菌引起，在 84 对成功配对分别接受粘菌素与替加环素治疗组中，替加环素组病死率更高（分别 60.7% VS 44%），但肾功能障碍在粘菌素组更多见。作者认为台湾地区在敏感性试验结果未知情况下，选择替加环素可能比粘菌素风险大。
本研究中鲍曼不动杆菌对粘菌素全部敏感，但仅有 22 例做了替加环素药敏，其中只有 MIC＞2 μg/ml 组病死率大于粘菌素组（10/12 VS 37/84，p = 0.01），而 MIC ≤ 2 μg/ml 组无差别（4/10 VS 37/84，p = 0.81）。作者认为替加环素之所以病死率高是与体外药敏结果不理想有关。
笔者认为仅凭如上证据远不能完全否定替加环素对鲍曼不动杆菌 HAP 的治疗价值。在我们发表的一篇 Meta 分析中 [4] 比较了替加环素与对照组治疗多药耐药鲍曼不动杆菌的疗效差别，全部 1119 例总病死率无差别，但在替加环素与粘菌素比较的亚组中（共 404 例），替加环素病死率高。
2013 年就有研究表明，按现有说明书的用量，替加环素对 VAP 的疗效不如亚胺培南，但当剂量加倍后二组就无差别了 [5]。可能考虑到这一点，新指南更强调当有其他选择时反对用常规剂量的替加环素来治疗不动杆菌属 HAP。制定者们也意识到目前证据仍是低质量的，但却是「斩钉截铁」般地否定替加环素应用于不动杆菌属所致 HAP。至于是否体外敏感时可考虑选用，以及联合他药后会怎样，该指南中没有涉及。
至于指南中提到避免潜在损害（potentially harmful），我不知具体何指。若是指耐药性增加与脏器毒性，粘菌素类已证明是同样存在的，甚至更严重。对于多药耐药不动杆菌，如忽略替加环素的应用，粘菌素一定用量激增，其结果可能比二者都用更令人担心。
在中国以替加环素为基础的联合方案是治疗鲍曼不动杆菌 HAP 不可缺少的重要选择
中国与美国有以下四点主要不同：一是 HAP 致病原以非发酵菌为主（美国 MRSA 常是首位），其中鲍曼不动杆菌最常见；二是我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药比美国严重的多；三是粘菌素类在我国至今尚未获重新批准；四是在治疗不动杆菌等多药耐药革兰阴性杆菌严重感染时，我们提倡联合用药，包括替加环素、多粘菌素、碳青霉烯类等都同样，尽量减少单用其中某药。
读者们只有明了了以上四点，自然就能理解替加环素在我国用于治疗 HAP 的重要性。常用治疗多药耐药不动杆菌感染有三个主要联合方案：一是碳青霉烯类为主（一般要求 MIC ≤ 16 μg/ml）；二是以粘菌素为主（也有耐药的菌株，且我国尚无药）；三是以替加环素为主。对于个别严重耐药又威胁生命的感染，也有上述三个药联合应用的个案。我们虽然提倡联合用药，也不排除敏感性很高的菌株所致感染单药就可治愈。
不可否定当前替加环素用来治疗 HAP 在我国还有许多问题。一是尚没有批准为适应证；二是不够敏感细菌要加大剂量，这样就既超说明书又超剂量「双重违规」；三是国内外目前尚没确定替加环素折点，国内体外药敏检测开展也不够普及；四是因大量应用已有迹象表明有可能耐药性增加很快，须要密切监测，且采取相应措施。
笔者多年来一直在强调，感染性疾病地区间病原学差异极大，切不可照搬国外指南。循证医学分级也不可绝对化，中国 C 级的研究要比国外 A 级研究借鉴意义更大，如片面强调 Grade 分级，国内有价值文献很难入选，因而得出结论往往是错误的。美国专家们也不完全迷信 Grade 分级，读者可见在美国新指南中低级证据、强推荐随处可见......
另外，先进国家权威指南也会有考虑不周之处：与 2005 年版相比 [6]，2016 版所有参与制定者一致彻底否定了 HCAP 这一概念，至于早发、晚发 HAP 虽仍留了点余地，也基本被否定。而笔者在十年以前，根据我们研究结果及后来文献报道就提出这两个概念不适合中国国情。
本文作者：刘又宁，中国人民解放军总医院教授，主任医师，博士生导师。中国人民解放军总医院内科教研室主任，呼吸病研究所所长，国家重点学科学术带头人。
参考文献
1. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016; 63(5): e61-e111. doi: 10.1093/cid/ciw353.
2. Freire AT, Melnyk V, Kim MJ, Datsenko O, Dzyublik O, Glumcher F, et al. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010; 68(2): 140-51. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2010.05.012.
3. Chuang YC, Cheng CY, Sheng WH, Sun HY, Wang JT, Chen YC, et al. Effectiveness of tigecycline-based versus colistin- based therapy for treatment of pneumonia caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in a critical setting: a matched cohort analysis. BMC Infect Dis. 2014; 14: 102. doi: 10.1186/1471-2334-14-102.
4. Ni W, Han Y, Zhao J, Wei C, Cui J, Wang R, Liu Y. Tigecycline treatment experience against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2016; 47(2): 107-16. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.11.011.
5. Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, Yan JL, Korth-Bradley J, McGovern PC. Randomized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57(4): 1756-62. doi: 10.1128/AAC.01232-12.
6. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(4): 388-416.
