哮喘的本质是慢性气道炎症。随着对哮喘的认识和以吸入型糖皮质激素（ICS）、长效β-受体激动剂（LABA）为主的吸入治疗在临床的应用，大部分哮喘患者的症状均能得到控制，但不容忽视的是约占哮喘患者 5% 的难治性哮喘（Difficult Asthma DA）的存在，有文献报道近年来其发病率较前降低，但其急诊就医率、住院率及治疗费用均较轻、中度哮喘明显增加 [1]。
难治性哮喘的临床表现类型 [2]
1. 激素依赖性（抵抗性）哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。
过去将对激素治疗无效的哮喘称为「激素抵抗性哮喘」，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓「激素抵抗性哮喘」只是相对性的激素治疗「抵抗」，又称为「激素依赖性哮喘」。
2. 脆性哮喘：分为两型。Ⅰ型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF）仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。
3. 致死性哮喘：尽管这类患者在使用「适当」的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。
难治性哮喘的治疗
1. 以吸入激素为主的联合治疗
目前常用且规范使用的治疗 DA 的方法为以吸入激素为主的联合治疗，如： ICS 与 LABA 联合治疗、ICS 加白三烯受体（LTs）拮抗剂、ICS 加缓释茶碱等，经此联合治疗后大部分患者症状好转，但仍有部分患者即使联合应用以上数种药物后症状仍得不到有效控制，仍需全身应用糖皮质激素以改善症状，对于这类患者，获得有效的哮喘控制状态，常要以骨质疏松、糖尿病、高血压、胃肠道出血、易合并感染等严重的副作用为代价 [2]。
2. 抗 IgE 单克隆抗体
抗 IgE 单体（奥马珠单抗）可阻断游离 IgE 与其效应细胞表面受体的结合，是一种重组鼠抗人的单克隆抗体 [3]。抗 IgE 单体可减少哮喘恶化的发作次数，减少糖皮质激素的用量，且使用安全、副作用小，哮喘患者的耐受性良好。抗 IgE 单体在 2006 年被明确写入全球哮喘防治倡议（GINA）指南，可作为难治性哮喘的治疗方法之一。但该药在总 IgE 正常的患者中使用未见明显疗效，而且该药价格昂贵，临床应用时间较短，其安全性及远期疗效还有待进一步验证。
3. 肿瘤坏死因子 (TNF -α ) 阻断剂
哮喘是一种以嗜酸粒细胞增多为主的疾病，但有研究结果显示中性粒细胞同时参与哮喘气道炎症的形成。TNF-α 是一种多功能的炎症因子，它在维持气道的高反应性及促进中性粒细胞的抗炎反应中起一定的作用，在哮喘患者中 TNF-α 及其受体水平均升高 [4]，TNF-α 抑制剂治疗可减少哮喘急性加重。但其安全性尚需长期观察，在临床上的应用尚有一定的争论。
4. 表型特异性治疗
表型特异性治疗是一种根据支气管黏膜活检的病理改变，进行针对性治疗的方法，目前主要有三种类型。
(1) 中性粒细胞炎症为主：对中性粒细胞增多性的 DA 会有一定疗效；(2) 嗜酸性细胞炎症为主： 可以选用氨甲蝶呤或环孢菌素，适当改变抗炎治疗；(3) 无明显炎症证据，但有显著的可逆性支气管收缩，可连续皮下输注 β2 受体激动剂。与临床类型相似，DA 可能也存在不同的炎症和临床表型，可能有多种病理过程与其发展相关 [5]。因此研究不同表型的发生机制以及针对不同表型的治疗或可成为 DA 治疗的新手段，此种针对性的治疗对增加新的、可选择性的用药具有指导作用。
5. 支气管热成形术（BT）
支气管热成形术是一种支气管镜下治疗手段，通过射频消融气道平滑肌来治疗难治性哮喘。此疗法的机制除了能消融平滑肌，还可以改变支气管上皮、黏液腺、神经、微血管的特性和修饰气道炎症。
研究显示，通过 BT 治疗的哮喘患者气道内平滑肌数量较前减少，气道反应性亦有下降，该治疗可改善第一秒用力呼气容积和最大呼气流量，以及改善患者无症状天数百分比、症状的严重程度和哮喘生活质量问卷调查 [6]。BT 有良好的远期疗效安全性。随着 BT 技术的成熟，预期其在难治性哮喘患者气道重塑的治疗方面具有良好的应用前景。
6. 免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物
有研究表明，甲氨蝶呤和环孢素 A 可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量 [7]。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医生指导下使用。属于此类的其他药物包括静脉注射免疫球蛋白、氨苯砜、秋水仙碱及羟氯喹等。由于尚无高级别循证医学研究证据，上述药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。此外，小剂量大环内酯类抗生素（克拉霉素等）口服也有助于难治性哮喘的治疗，可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性。
7. 混合气体驱动疗法
氦氧混合气体治疗 DA（尤其是对常规受体激动剂治疗、抗胆碱药雾化及糖皮质激素口服治疗无效的病人）急性发作有作用 [8]。大量证据表明，对于中度哮喘特别是生命危在旦夕或插管的病人有效，氦气吸入治疗和氦气驱动雾化可能会逆转病人的插管率，明显改善哮喘病人急性发作的发病率和病死率。
哮喘患者肺功能改善是因为氦气较低的密度使气体以层流特性存在于远端气道，降低了气体在气道中湍流时的压力阶差。这些特性降低了呼吸做功，使哮喘病人肺泡通气改善，同时可以使雾化吸入时的药物颗粒投送到远端气道。临床上目前尚未有使用氦氧混合气体后发生不良反应的报道。
参考文献
[1] Hekking PP, Wener RR, Amelink M, et al．The prevalence of severe refractory asthma[J]. J Allergy Clin Immunol,2015,135(4):896-902．
[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 难治性哮喘诊断与处理专家共识 [J]. 中华哮喘杂志（电子版）,2011,5(1):1-7.
[3] Romano C, Sellitto A, De Fanis U, et al.Omalizumab for difficult-to-treat dermatological conditions: clinical and immunological features from a retrospective real-life experience[J]. Clin Drug Investig,2015,35(3):159-168．
[4] Golikova EA, Lopatnikova JA, Kovalevskaya-Kucheryavenko TV, et al. Levels of TNF,TNF autoantibodies and soluble TNF receptors in patients with bronchial asthma[J].J Asthma,2013, 50(7):705-711．
[5] 林江涛. 难治性哮喘诊治新认识 [J]. 中国实用内科杂志,2009,29( 4) : 320-321．
[6] Fernandez AT.Bronchial thermoplasty in the treatment of asthma[J]. Arch Bronconeumol, 2010,46(2):85-91．
[7] Polosa R,Morjaria J. Immunomodulatory and biologic therapies for severe refractory asthma[J]. Respir Med,2008,102(11):1499-1510．
[8] Kim I,Corcoran T. Recent Developments in Heliox Therapy for Asthma and Bronchialitis[J]. Clin Ped Emerg Med,2009,10(2) : 68．
