中日医院呼吸中心
概述
溶栓治疗可加速急性肺血栓栓塞症（PTE）的溶解，降低肺动脉压力，增加动脉血氧饱和度，减少肺灌注显像缺损的程度；但同时会增加出血的风险。
急性 PTE 患者的溶栓治疗的对病死率影响的益处尚不确定，主要取决于不同患者（在溶栓治疗之前）急性 PTE 带来的死亡风险与溶栓出血风险的平衡。如果患者 PTE 死亡风险很高而出血风险很低，可从溶栓治疗中得到最大的净获益；相反，如果患者 PTE 死亡风险很低而出血风险很高，从溶栓治疗得到最小的净获益，并有可能因此受到伤害（如出血并发症）。
关于肺血栓栓塞症溶栓治疗的一般推荐意见
1. 急性高危肺血栓栓塞症（PTE）患者（例如休克或低血压，收缩压<90 mmHg），若无高出血风险，建议溶栓治疗（2B）。
2. 对于大多数不合并低血压的急性非高危 PTE 患者，不推荐溶栓治疗（1C）。
3. 某些初始不合并低血压且出血风险低的急性 PTE 患者，尤其对于某些中危患者（存在右心功能不全和/或心肌损伤生物标记物异常），如果开始抗凝治疗后出现了进行性低血压，建议溶栓治疗（2C）。
对于肺血栓栓塞症溶栓治疗的几点说明
无低血压的 PTE 患者若症状严重或有明显的心肺功能受损，需密切监测是否恶化。如果出现低血压表明有指征进行溶栓治疗；
如果出现心肺功能恶化，如症状加重、生命体征恶化、组织低灌注、气体交换障碍、心脏标志物升高等，但未进展至低血压，需要对患者进行风险-获益评估，如果评估溶栓获益超过出血风险，建议给予补救性溶栓治疗，优于单纯抗凝治疗。
肺血栓栓塞症溶栓治疗的循证医学证据
1. 证据一：早期的研究证据质量偏低，只有约 800 例急性 PE 患者被随机分配到接受溶栓或抗凝治疗，因此，其有效性、安全性和总死亡率的估计都不精确；此外，入选的 800 例患者的临床试验有高偏倚风险，主要是发表偏倚。尽管已有随机对照研究（RCT）明确表明溶栓治疗增加急性心肌梗死患者的出血风险，但此证据应用于 PTE 患者时是间接的。
2. 证据二：近来有 3 项 RCT 对约 1200 例急性 PTE 进行了溶栓治疗效果的评估，结合早期研究的荟萃分析，通过有效性和安全性的精细分析以及偏倚的整体风险性分析，增加了急性 PTE 溶栓治疗推荐的证据质量。
3. 证据三：最新的临床证据中的大部分结果来自于 2014 年发表在新英格兰杂志（NEJM）的肺栓塞溶栓治疗研究（PEITHO），此项研究将 1006 例伴有右心功能不全的 PTE 患者，随机进行替奈普酶联合肝素或单独肝素治疗（与安慰剂）。这项研究发现：
（1）溶栓治疗有效，可预防心血管不良事件的发生，但会增加大出血事件（包括颅内出血）；这些利弊能最终平衡，提示溶栓治疗并无令人信服的净获益；
（2）「补救性溶栓治疗」似乎有益于初始单独抗凝治疗后病情再次加重（出现心血管事件）的患者。
4. 证据四：基于国内外的研究结论，同时考虑到 100 mg 的 rt-PA 方案存在较高出血风险，国内进行了降低溶栓剂量的 RCT 研究，结果显示，rt-PA 50 mg 静脉滴注 2 h 和 100 mg 静脉滴注 2 h 溶栓方案均可获得较好的临床效果，而 50 mg 组和 100 mg 组总的出血发生率分别为 17% 和 32%，大出血发生率分别为 3% 和 10%，就趋势而言，100 mg 组的出血发生率要高；研究中仅有的 l 例致死性颅内出血发生在 100 mg 组。
将两组患者按照体重和体质指数进一步进行分层分析，结果显示体重<65 kg 的患者中，50 mg 组出血发生率明显低于 100 mg 组 (14．8% 比 41．2%)；50 mg 组和 100 mg 组溶栓治疗后的病死率分别为 2% 和 6%，复发率分别为 2% 和 4%，差异均无统计学意义。这项研究提提示低剂量溶栓治疗方案在提高治疗安全性、节约医疗成本等方面均具有显著效益。
总之，从临床疗效、安全性乃至经济学方面综合考虑，rt-PA 50 mg 静脉滴注 2 h 方案用于国人急性 PTE 的治疗能够取得更好的风险效益比。最近本研究团队的另一项荟萃分析进一步证实了低剂量 rt-PA 的疗效和安全性。
基于研究证据的肺血栓栓塞症临床管理策略
证据质量的提高并没有对临床推荐带来实质性的变化，这是因为：
1. 新的数据支持溶栓治疗可以给不伴有低血压的 PTE 患者带来益处，包括那些右心室功能不全和/或心脏标志物升高（「即中危 PTE」）的患者，而这些益处大部分会被增加的出血风险抵消；
2. 对于不伴有低血压的 PTE 患者，仍无法肯定谁能溶栓治疗得到净获益。
延展临床问题
1. 伴有低血压的 PTE 的是否需要溶栓治疗？
最新指南建议对于伴有低血压（即收缩压小于 90 mmHg 持续 15 分钟）且无高出血风险的急性 PTE 患者应该行溶栓治疗。病情越严重且存在顽固性低血压，越能体现出休克及心肌功能障碍或受损的表现，越具有溶栓治疗的指征；
如果低血压为暂时性或不明显，与休克或心肌功能障碍没有关联，且存在出血风险时，倾向于选择抗凝作为初始治疗。如果在使用抗凝治疗或密切监测过程中出现持续性低血压或低血压渐明显，并出现休克或心肌损伤的表现或其他与 PTE 相关的临床症状（如呼吸困难等）进一步恶化时应考虑行溶栓治疗。
2. 不伴有低血压的 PTE 是否需要溶栓治疗？
对于不伴有低血压的大部分急性 PTE 患者并不推荐使用溶栓治疗。然而，不伴有低血压的 PTE 所包括的范围很广。
对于症状轻微和心肺功能损害最小的低危（或非大面积）患者；许多患者可完全进行家庭抗凝治疗或简单住院初始抗凝治疗后出院。
临床会有部分症状较为严重且具有明显的心肺功能障碍，这些患者可能没有低血压（即循环收缩压>90 mmHg），但是会存在心肺功能障碍的相关表现，如出现心率，血压，呼吸频率，颈静脉压，组织低灌注，脉搏血氧饱和度下降等临床表现；CT 肺动脉造影（CTPA) 或超声心动图上可能出现右心功能不全的证据，或心脏标志物（例如肌钙蛋白或者脑利钠肽）的升高提示反映出心肌损伤的证据。
对于这部分患者，目前不建议使用溶栓治疗，而是积极给予抗凝及支持治疗；这些患者需要密切监测，如果出现低血压或病情恶化可能需要溶栓治疗。
3. 不伴有低血压 PTE 的在什么情况下需要考虑溶栓治疗？
对于初诊时不伴有低血压的 PTE，如果在动态监测过程中出现低血压或病情恶化可能需要溶栓治疗。所谓的病情恶化表现为以下情况：心率加快，收缩压下降 (仍>90 mmHg），颈静脉压升高，通气功能恶化，休克表现（如皮肤湿冷，尿量减少，意识模糊等），超声心动图显示渐进性心功能不全，或心脏标志物升高。
欧美指南不建议对所有的 PTE 患者或所有低危 PESI 评分患者常规检查超声心动图或心脏生物标记物。原因是常规检查的评估结果并没有明确的治疗提示作用，但是如果出现病情变化，应该通过超声心动图和/或心脏生物标志物检测来评价右心功能，在临床评估，密集监测的基础上，出现病情恶化，评估出血风险的同时也可以考虑溶栓治疗的可能。
4. 低剂量溶栓治疗的临床效果和安全性如何评价？
基于国内外的研究结论，尤其是国内进行的降低溶栓剂量的 RCT 研究，提示从临床疗效、安全性乃至经济学方面综合考虑，rt-PA 50 mg 静脉滴注 2 h 方案用于国人急性 PTE 的治疗能够取得更好的风险效益比。一系列研究结论为制定 PTE 的溶栓方案提供了有价值的循证医学证据，尤其是对于潜在出血风险的高危和中高危患者提供了一个很好的治疗选择则思路。
本文由「中日肺血管病多学科会诊平台」微信公众号授权转载。
