药物防治支气管哮喘有哪些注意事项?

2017-04-19 17:15 来源:丁香园
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治疗哮喘药物主要分为两类:缓解哮喘发作和控制或预防哮喘发作。

本期问答:药物防治支气管哮喘有哪些注意事项?

参考答案

治疗哮喘药物主要分为两类:

缓解哮喘发作  

此类药物主要作用为舒张支气管,故也称支气管舒张药。

β2 肾上腺素受体激动剂(简称β2 激动剂):β2 激激动剂主要通过激动呼吸道的β2 受体,激活腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)含量增加,游离 Ca2+ 减少,从而松弛支气管平滑肌,是控制哮喘急性发作的首选药物。

常用的短效β受体激动剂有沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和非诺特罗(fenoterol),作用时间约为 4-6 小时。长效β2 受体激动剂有福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmaterol)及丙卡特罗(procaterol),作用时间为 10-12 小时。

长效β2 激动剂尚具有一定的抗气道炎症,增强黏液 - 纤毛运输功能的作用。不主张长效β2 受体激动剂单独使用,须与吸入激素联合应用。但福莫特罗可作为应急缓解气道痉挛的药物。肾上腺素、麻黄碱和异丙肾上腺素,因其心血管副作用多而已被高选择性的β2 激动剂所代替。

用药方法可采用吸入,包括定量气雾剂(MDI)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等,也可采用口服或静脉注射。首选吸入法,因药物吸入气道直接作用于呼吸道,局部浓度高且作用迅速,所用剂量较小,全身性不良反应少。

常用剂量为沙丁胺醇或特布他林 MDI, 每喷 100ug,每天 3-4 次,每次 1-2 喷。通常 5-10 分钟即可见效,可维持 4-6 小时。长效β2 受体激动剂如福莫特罗 4.5ug,每天 2 次,每次一喷,可维持 12 小时。应教会患者正确掌握 MDI 吸入方法。

儿童或重症患者可在 MDI 上加贮雾瓶(spacer),雾化释出的药物在瓶中停留数秒,患者可从容吸入,并可减少雾滴在口咽部沉积引起刺激。干粉吸入方法较易掌握。持续雾化吸入多用于重症和儿童患者,使用方法简单,易于配合。如沙丁胺醇 5 mg 稀释在 5-20 ml 溶液中雾化吸入。沙丁胺醇或特布他林一般口服用法为 2.4-2.5 mg,每日 3 次,15-30 分钟起效,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应较多。

β2 激动剂的缓释型及控制型制剂疗效维持时间较长,用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。注射用药,用于严重哮喘。一般每次用量为沙丁胺醇 0.5 mg,滴速 2-4 ug/min,易引起心悸,只在其他疗法无效时使用。

抗胆碱药:吸入抗胆碱药如异丙托溴胺(ipratropine bromide),为胆碱能受体(M 受体)拮抗剂,可以阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用,并有减少痰液分泌的作用。与β2 受体激动剂联合吸入有协同作用,尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。

可用 MDI,每日 3 次,每次 25-75 ug 或用 100-150ug/ml 的溶液持续雾化吸入。约 10 分钟起效,维持 4-6 小时。不良反应少,少数患者有口苦或口干感。近年发展的选择性 M1、M3 受体拮抗剂如泰乌托品(噻托溴铵 tiotropium bromide)作用更强,持续时间更久(可达 24 小时)、不良反应更少。

茶碱类:茶碱类除能抑制磷酸二酯酶,提高平滑肌细胞内的 cAMP 浓度外,还能拮抗腺苷受体;刺激肾上腺分泌肾上腺素,增强呼吸肌的收缩;增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前治疗哮喘的有效药物。茶碱与糖皮质激素合用具有协同作用。

口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释茶碱,后者且因其昼夜血药浓度平稳,不良反应较少,且可维持较好的治疗浓度,平喘作用可维持 12-24 小时,可用于控制夜间哮喘。一般剂量每日 6-10 mg/kg,用于轻 - 中度哮喘。静脉注射氨茶碱首次剂量为 4-6 mg/kg, 注射速度不宜超过 0.25 mg/(kg·min),静脉滴注维持量为 0.6-0.8 mg/(kg·h)。日注射量一般不超过 1.0 g。静脉给药主要应用于重、危症哮喘。

茶碱的主要副作用为胃肠道症状(恶心、呕吐),心血管症状(心动过速、心律失常、血压下降)及尿多,偶可兴奋呼吸中枢,严重者可引起抽搐乃至死亡。最好在用药中监测血浆氨茶碱浓度,其安全有效浓度为 6-15 ug/ml。发热、妊娠、小儿或老年,患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用西咪替丁(甲氰咪胍)、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,应减少用药量。

控制或预防哮喘发作

此类药物主要治疗哮喘的气道炎症,亦称抗炎药。

糖皮质激素:由于哮喘时病理基础是慢性非特异性炎症,糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化;抑制细胞因子的生成;抑制炎症介质的释放;增强平滑肌细胞β2 受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。

吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。常用吸入药物有倍氯米松(beclomethasone, BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松( momethasone)等,后二者生物活性更强,作用更持久。通常需规律吸入一周以上方能生效。根据哮喘病情,吸入剂量(BDP 或等效量其他皮质激素)在轻度持续者一般 200-500 ug/d,中度持续者一般 500-1000 ug/d,重度持续者一般>1000 ug/d(不宜超过 2000 ug/d)(氟替卡松剂量减半)。

吸入治疗药物全身性不良反应少,少数患者可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适,吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期使用较大剂量(>1000 ug/d)者应注意预防全身性不良反应,如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松等。为减少吸入大剂量糖皮质激素的不良反应,可与长效 β2 受体激动剂、控释茶碱或白三烯受体拮抗剂联合使用。

口服剂:有泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)。用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者。起始 30~60 mg/d,症状缓解后逐渐减量至 ≤ 10 mg /d。然后停用,或改用吸入剂。

静脉用药:重度或严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松,注射后 4-6 小时起作用,常用量 100-400 mg/d,或甲泼尼龙(甲基强的松龙,80-160 mg/d)起效时间更短(2-4 小时)。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多,宜慎用,一般 10-30 mg/d。症状缓解后逐渐减量,然后改口服和吸入制剂维持。

LT 调节剂通过调节 LT 的生物活性而发挥抗炎作用,同时具有舒张支气管平滑肌。可以作为轻度哮喘的一种控制药物的选择。常用半胱氨酸 LT 受体拮抗剂,如孟鲁司特(montelukast )10 mg 、每天 1 次。或扎鲁司特(zafirlukast)20 mg、每日 2 次,不良反应通常较轻微,主要是胃肠道症状,少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高,停药后可恢复正常。

其他药物:酮替酚(ketotifen)和新一代组胺 H1 受体拮抗剂阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果,也可与β2 受体激动剂联合用药。

急性发作期的治疗

急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞,纠正低氧血症,恢复肺功能,预防进一步恶化或再次发作,防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。

轻度:每日定时吸入糖皮质激素(200-500 ug BDP),出现症状时吸入短效β2 受体激动剂,可间断吸入。效果不佳时可加用口服β2 受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200 mg/d),或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。

中度:吸入剂量一般为每日 500-1000 ug BDP;规则吸入β2 激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效β2 受体激动剂。亦可加用口服 LT 拮抗剂,若不能缓解,可持续雾化吸入β2 受体激动剂(或联合用抗胆碱药吸入),或口服糖皮质激素(<60 mg/d)。必要时可用氨茶碱静脉注射。

重度至危重度:持续雾化吸入β2 受体激动剂,或合并抗胆碱药;或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇。加用口服 LT 拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼龙或地塞米松(剂量见前)。待病情得到控制和缓解后(一般 3-5 天),改为口服给药。

注意维持水、电解质平衡,纠正酸碱失衡,当 pH 值<7.20 时,且合并代谢性酸中毒时,应活当补碱;可给予氧疗,如病情恶化缺氧不能纠正时,进行无创通气或插管机械通气。若并发气胸,在胸腔引流气体下仍可机械通气。此外应预防下呼吸道感染等。

哮喘非急性发作期的治疗

一般哮喘经过急性期治疗症状得到控制,但哮喘的慢性炎症病理生理改变仍然存在,因此,必须制定哮喘的长期治疗方案。根据哮喘的控制水平选择合适的治疗方案。

对哮喘患者进行哮喘知识教育和控制环境、避免诱发因素贯穿于整个治疗阶段。对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者,初始治疗应从第 2 级治疗方案开始,如果初始评估提示哮喘处于严重未控制,治疗应从第 3 级方案开始。从第 2 步到第 5 步的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一步中缓解药物都应该按需使用,以迅速缓解哮喘症状。

其他可供选择的缓解用药包括:吸入型抗胆碱能药物、短效或长效口服β2 激动剂、短效茶碱等。除非规律地联合使用吸入型糖皮质激素,否则不建议规律使用短效和长效β2 受体激动剂。

由于哮喘的复发性以及多变性,需不断评估哮喘的控制水平,治疗方法则依据控制水平进行调整。如果目前的治疗方案不能够使哮喘得到控制,治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制维持至少 3 个月后,治疗方案可以降级。通常情况下,患者在初诊后 1~3 个月回访,以后每 3 个月随访一次。

如出现哮喘发作时,应在 2 周至 1 个月内进行回访。对大多数控制剂来说,最大的治疗效果可能要在 3 到 4 个月后才能显现,只有在这种治疗策略维持 3 到 4 个月后,仍未达到哮喘控制,才考虑增加剂量。对所有达到控制的患者,必须通过常规跟踪及阶段性地减少剂量来寻求最小控制剂量。大多数患者可以达到并维持哮喘控制,但一部分难治性哮喘患者可能无法达成同样水平的控制。

以上方案为基本原则,但必须个体化,联合应用,以最小量、最简单的联合,副作用最少,达到最佳控制症状为原则。

免疫疗法

分为特异性和非特异性两种,前者又称脱敏疗法(或称减敏疗法)。由于有 60% 的哮喘发病与特异性变应原有关,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射,剂量由低至高,以产生免疫耐受性,使患者脱(减)敏。

例如采用标化质量(standard quality, SQ)单位的变应原疫苗,起始浓度为 l00 SQ-U/ml,每周皮下注射一次,15 周达到维持量,治疗 1-2 年,若治疗反应良好,可坚持 3-5 年。脱敏治疗的局部反应发生率约 5%-30%(皮肤红肿、风团、骚痒等),全身反应包括荨麻疹、结膜炎 / 鼻炎、喉头水肿、支气管痉挛以及过敏性休克等,有个别报道死亡者(死亡率 1/10 万以下),因而脱敏治疗需要在有抢救措施的医院进行。

除常规的脱敏疗法外,季节前免疫法,对于一些季节性发作的哮喘患者(多为花粉致敏,可在发病季节前 3-4 个月开始治疗,除皮下注射以外,目前已发展了口服或舌下 (变应原) 免疫疗法,但尚不成熟。

非特异性疗法,如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程,有一定辅助的疗效。目前采用基因工程制备的人工重组抗 IgE 单克隆抗体治疗中、重度变应性哮喘,已取得较好效果。

哮喘的转归和预后因人而异,与正确的治疗方案关系密切。儿童哮喘通过积极而规范的治疗,临床控制率可达 95%。轻症容易恢复,病情重,气道反应性增高明显,或伴有其他过敏性疾病不易控制。若长期发作而并发 COPD、肺源性心脏病者,预后不良。

发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张;长期反复发作和感染或并发慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病。

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编辑: 刘登

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