患者男性，63 岁，因左下肢疼痛、气短 20 天就诊，CTPA 提示右肺动脉栓塞，下肢静脉提示左侧腘静脉血栓，抗凝治疗过程中，下肢新发血栓形成，活动后胸闷、气短加重。肺栓塞患者抗凝治疗过程中 VTE 复发如何判断？复发原因？如何处理？
临床病例
主诉：为左下肢疼痛、气短 20 天。
现病史：患者 20 天前患者无明显诱因于夜间熟睡时出现左下肢疼痛，自行服用 1 片布洛芬缓释片后疼痛缓解，晨起左下肢水肿，并逐渐出现气短，活动后加重，平地行走 200 米即出现明显气短，无头痛、头晕，无心悸，无胸痛及肩背部疼痛，无压榨感及大汗，夜间可平卧入睡，无发热、咳嗽、咳痰，无咯血，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻。2 天前就诊于当地医院，行肺 CTPA（2017-03-13）：右肺动脉上支、中支及下支栓塞。
双下肢血管超声示（2017-03-12）：左侧下肢腘静脉血栓。心脏超声示（2017-03-12）：EF 56%，各房室腔内径正常，肺动脉内径正常，未见明显室壁节段性运动异常，三尖瓣少量反流，左室舒张顺应性减低。NT-proBNP(2017-03-11) 85pg/ml（0～300pg/ml）；cTnI(2017-03-11)：9.84ug/L（0～1.68ug/L）；D-D（2017-03-11）27.53 mg/L（0～1 mg/L）。给予低分子肝素钙 5000iu q12 h（仅 2017-03-13 12:00 应用一次）抗凝治疗，患者自觉气短加重，收入我院。
既往史：高血压病史 20 余年，血压最高达 180/110 mmHg，口服「替米沙坦「40 mg qd,」酒石酸美托洛尔片」12.5 mgqd 降压治疗，血压控制不详。痛风病史 5 年，未规律服用降尿酸药物治疗，未控制饮食，偶服止痛药治疗。1 年前因腰痛及左下肢疼痛行 CT 检查：椎间盘膨出伴突出、椎管狭窄、胸 12 椎体压缩性骨折，平素中医针灸治疗。
因椎间盘病变近 1 年居家久坐（看电视每天至少 6 h）。生于原籍，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史, 无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，否认吸烟、饮酒史，无冶游史。
入院查体：T 36.5℃、P 76 次/分、R 20 次/分、Bp 122/72 mmHg。浅表淋巴结不大，心肺腹查体均未见明显异常，无 P2 亢进。双下肢轻度指凹性水肿，左侧为著。腿围：髌骨上 15 cm 处左侧 53 cm，右侧 53.5 cm，髌骨下 10 cm 处左侧 39 cm，右侧 37.5 cm。
辅助检查：
血气分析 (未吸氧）：pH 7.38，PCO2 38.3 mmHg，PO2 107 mmHg，HCO3- 22.3 mmol/L，SO2 98.1%，Lac 4.0 mmol/L，BE -1.8 mmol/L，钾 3.8 mmol/L，钠 135 mmol/L
双下肢血管超声示（2017-03-12）：左侧下肢腘静脉血栓。
心脏超声示（2017-03-12）：LVEF 56%，各房室腔内径正常，肺动脉内径正常，未见明显室壁节段性运动异常，三尖瓣少量反流，左室舒张顺应性减低。
心梗四项：NT-proBNP(2017-03-11) 85pg/ml（0～300pg/ml）；cTnI(2017-03-11)：9.84ug/L（0～1.68ug/L）；D-D（2017-03-11）27.53 mg/L（0～1 mg/L）。
肺 CTPA（2017-03-13）：右肺动脉上支、中支及下支栓塞。
初步诊断：
静脉血栓栓塞症
急性肺血栓栓塞症
下肢深静脉血栓形成
高血压
痛风
腰椎间盘突出
诊疗经过：
入院后完善患者血栓危险因素的筛查：肥胖（BMI：29.7 kg/m2）；生化全项：同型半胱氨酸 58.87umol/L ↑，尿酸 448umol/L↑；凝血八项：AT- Ⅲ53% ↓（应用肝素时），蛋白 S 活性：134%（55～140%），蛋白 C 活性：84%(70～100%) 抗心磷脂抗体阴性，抗β2 糖蛋白抗体阴性，肿瘤标记物无明显异常，腹部超声无占位，血小板正常。
根据患者体重（89 kg），入院第 1 天给予低分子肝素 0.8 ml q12 h 抗凝治疗，并于入院第 3 天重叠华法林 3 mg qn 抗凝治疗（根据 INR 调整华法林用量，INR 由 1.08 逐渐上升至 1.41），监测血常规、便常规、血气、腿围、心电图、心梗四项无明显变化，D-D 逐渐下降至 2.96 mg/L，患者自诉服用华法林后夜间手脚肿胀，但气短症状逐渐缓解。入院抗凝、卧床 5 天后下地活动，开始出现气短加重（生命体征平稳），腿围较前增粗。
第 7 天复查下肢静脉超声：左侧腘静脉、小隐静脉起始段、胫前后静脉起始段急性血栓形成；
肺 V/Q：右肺下叶后底段、左肺下叶后底段血流灌注受损，考虑肺栓塞改变。D-D 2.06 mg/L。
后续诊疗经过
该患者入院后血压平稳，超声见右心室功能正常，但 CTNI 增高，根据指南危险分层标准，诊断为「急性肺血栓栓塞症（中低危）」。
病情判断：结合患者气短加重，腿围增粗，下肢静脉血栓部位增多，肺 V/Q 显像提示新发左肺栓塞，考虑抗凝期间血栓复发。
原因分析：低分子肝素抗凝剂量不足（患者体重 89 kg，给予低分子 8000 iu q12 h），而华法林使用初期，其促凝作用明显，这可能是其血栓复发的原因。
临床处理：停用华法林，将低分子肝素由原来的 0.8 ml q12 h 改为 1 ml q12 h，复查 INR 2.04，考虑患者服用华法林后手脚肿胀较重，可疑药物不良反应，遂停用华法林，为患者出院口服药物便利性考虑将抗凝方案改为利伐沙班 15 mg q12 h，停用低分子肝素。
患者气短症状逐渐减轻，腿围逐渐下降，D-D 降至 0.44 mg/L，复查下肢静脉超声未提示新发血栓；停用低分子肝素 2 天后复查 AT- Ⅲ恢复正常范围，考虑患者不存在抗凝血酶缺乏；嘱利伐沙班 15 mg q12 h 服用 3 周后改为 20 mg qd，服药 3 个月后门诊随诊，必要时可再次尝试更换为口服华法林。
小结与启示
1. 肺栓塞患者抗凝治疗过程中 VTE 复发，是临床实践中经常遇到的问题。哪些情况提示 VTE 复发：
D-D 升高或不下降，血栓形成部位增多或原受累 DVT 血管的血栓直径至少增加 4 mm，患者临床症状加重（胸闷、气短、腿围增粗等）。
2. VTE 复发的原因分析：
（1）治疗因素：是否应用低分子肝素；患者治疗连贯性是否良好；是否 VKA 未达剂量；抗凝方案是否正确；患者是否应用了新型抗凝药物并服用了降低抗凝效果的药物；抗凝剂量减少（非 VKA 的药物）；
（2）患者固有的复发风险：在抗凝治疗期间，复发性 VTE 最重要的内源性危险因素为活动期肿瘤，当出现不能解释的复发性 VTE 时，通常指向那些尚未被诊断的疾病。抗磷脂抗体综合征也与复发性 VTE 相关，原因既与高凝状态有关，也与狼疮抗凝物致 INR 假性增高导致 VKA 剂量不足有关。接受抗凝治疗的患者应停止那些可能会增加血栓风险的医疗措施：如雌激素治疗或肿瘤化疗。
3. VTE 复发的处理原则：
指南推荐：
（1）在使用 VKA 治疗（INR 处于治疗区间）或使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（依从性好）过程中出现 VTE 复发患者，建议至少暂时转换为 LMWH 治疗（2C）；
（2）接受长期 LMWH 抗凝治疗（依从性好）的患者出现 VTE 复发，建议增加 LMWH 约 1/4 至 1/3 剂量（2C）
注：复发的血栓如何治疗应由复发原因决定：如调整抗凝方案、提高患者依从性等。
参考文献
1. KearonC, et al. AntithromboticTherapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016Feb;149(2):315-52.
2. Kearon C, Spencer FA, O』KeeffeD, et al; D-dimer Optimal Duration Study Investigators. D-dimer testing toselect patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stopanticoagulant therapy: a cohort study. Ann Intern Med 2015;162(1):27-34.
3. Le Gal G, Kovacs MJ, Carrier M,et al. Validation of a diagnostic approach to exclude recurrent venousthromboembolism. J Thromb Haemost 2009;7(5):752-759.
