专家述评: 哪种标本（鼻腔灌洗液、外周血细胞、痰）最适合用于哮喘炎症表型分型？

导师： 解立新 教授

笔者:   邓健楠

单位：解放军总医院 呼吸与危重症科室

在 2015 年全球哮喘防治倡议（The Global Initiative for Asthma, GINA）中将支气管哮喘（以下简称「哮喘」）定义为一种异质性疾病，这种异质性归因于其复杂多变的发病机制、遗传学和分子机制。哮喘的异质性包括哮喘表型和内型，1947 年，RACKEMANN ¹将哮喘分为「外源性和内源性」2 种类型。WENZEL 等 ²于 1999 年将重症哮喘分为嗜酸粒细胞性哮喘和非嗜酸粒细胞性哮喘，并在 2006 年首次提出表型（phenotypes）的定义 ³。SIMPSON 等 ⁴ 于 2006 年提出根据诱导痰细胞分类计数将哮喘分为 4 种炎性表型。HALDAR 等 ⁵2008 年提出哮喘表型应根据临床症状严重程度及嗜酸粒细胞炎性反应程度进行分型。2009 年版 GINA 正式将表型定义引入。目前哮喘表型已成为全球研究的热点，这将有助于哮喘的诊断、管理及制定个体化治疗方案，开拓精准医学，如学者 BARNES ⁶建议根据哮喘患者气道炎症反应四种表型采取不同的治疗原则，亦对提高疗效、减少急性发作、降低病死率及预后评估具有重要意义。

过去 10 年，诱导痰细胞学分析一直是测定炎症表型的金标准，但该操作具有一定风险，而鼻腔灌洗液和外周血细胞计数作为两种替代手段，其在提示哮喘炎症分型中的准确性未明，故巴西学者 Farias 等人在《美国呼吸与危重症医学杂志》（American journal of respiratory and critical care medicine）发表该篇文章以分析比较鼻腔灌洗液和外周血细胞计数在指导哮喘炎症表型分型中的作用。该研究表明：与外周血细胞计数分型法相比，鼻腔灌洗液定义分型法与诱导痰细胞学定义法具有更好的一致性，更高的敏感性、阳性预测值和阴性预测值，以及更高的相关性（图 1、图 2）。得到了鼻腔灌洗液分型法作为一种比外周血细胞计数更好的手段可替代诱导痰检查进行哮喘炎症分型的结论。

图 1  维恩图显示了由鼻腔灌洗液（N）、外周血细胞计数（B）和诱导痰细胞学（S）定义的单独和重叠的炎症表型.（A）嗜酸型（α= 0.754，P<0.001，n = 121）(B) 中性粒型（α= 0.390，P = 0.001，n = 121）（C）混合型（α= 0.243，P = 0.036，n = 121）（D）寡细胞型（α= 0.374，P = 0.001，n = 121）

图 2  NPV: 阴性预测值；PPV: 阳性预测值；S：敏感度；Sp：特异度

该研究结论有一定积极意义，但同时也具有一些不足，分析评价如下。

首先，作为上呼吸道样本的鼻腔灌洗液，虽相对于外周血细胞计数更具特异性和代表性，但其仍具有局限性，特异性和精确性不及下呼吸道来源的诱导痰标本，且若合并过敏性鼻炎和鼻窦炎等对结果无疑会有影响。其次，安全性方面，诱导痰检查现已作为呼吸科常规检查手段，安全可靠且无创，诱导排痰前有肺功能的评估（FEV1），且在多数医院已广泛开展，相比于鼻腔灌洗液具有更好的医技水平和经验。

中性粒细胞型哮喘多见于老年人、女性、吸烟者，缺乏过敏因素，伴有睡眠障碍、胃食管反流疾病和鼻窦炎等疾病，痰、肺组织中心粒细胞升高，肺功能较差、FEV1 低，可见于重症哮喘患者、职业刺激性物质接触史及病毒、细菌感染 ⁷。现已有一些应用大环内酯类抗生素治疗中性粒细胞哮喘的临床研究需引起注意 ^8-10。

以诱导痰和外周血嗜酸性粒细胞比例增高、总 IgE 及特异性 IgE 升高为特点的嗜酸性粒细胞型哮喘为较典型哮喘，存在过敏原，常伴过敏性鼻炎、荨麻疹等，气道反应性增高。该型对激素反应性较好，因此激素治疗是其重要的控制药物。因此，外周血嗜酸性粒细胞计数可作为一个潜在的哮喘生物标记物，可用于指导哮喘表型分型。但由于自身免疫病、寄生虫感染和过敏等疾病亦可造成外周血嗜酸性粒细胞计数升高，故该指标的特异性有限。鼻腔灌洗液作为另一种替代方法较外周血特异性更高，但仍未有证据表明优于现有的金标准—诱导痰细胞学，在未来需要更多更大样本量的研究数据佐证该法的敏感度、特异度等优势。

参考文献

1. RACKEMANN F M. A working classification of asthma. Am J Med,1947,3(5):601-606.DOI:10.1016/0002-9343(47)90204-0.

2. WENZEL S E, SCHWARTZ L B, LANGMACK E L, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med ,1999 ,160(3):1001-1008. DOI:10.1164/ajrccm.160.3.9812110.

3. WENZEL S E. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet,2006,368(9537):804-813.DOI:10.1016/S0140-6736(06)69290-8.

4. SIMPSON J L,SCOTT R,BOYLE M J, et al. Inflammatory subtypes in asthma : Assessment and identification using induced sputum. Respirology ,2006, 11(1):54-61.DOI:10.1111/j.1440-1843.2006.00784.x.

5. HALDAR P, PAVORD I D, SHAW D E, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med,2008,178(3):218-224. DOI:10.1164/rccm.200711-17540C.

6. BARNES P J. Therapeutic approaches to asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndromes. Journal of Allergy and Clinical Immunology ,2015,136(3):531-545. DOI:10.1016/j.ja-ci.2015.05.052.

7. 白雪，胡红. 支气管哮喘的表型及内型研究进展. [J] 疑难病杂志，2016,15（7）：763-767. DOI:10.3969/j.issn.1671-6450.2016.07.026.

8. Brusselle GG, et al. Thorax 2013;68:322–329. doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202698

9. Brusselle GG, et al. Curr Opin Pulm Med 2014, 20:95–102. DOI:10.1097/MCP.0000000000000017.

10. Kew KM, Undela K, et al. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD002997.DOI: 10.1002/14651858.CD002997.pub4.

本文编译自：de Farias CF et al. Nasal lavage, blood or sputum: Which is best for phenotyping asthma? Respirology. 2017 May; 22(4): 671-677.

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