约 30% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会在疾病过程中进展为脑转移，20-25% 的进展性 NSCLC 患者在首次确诊时就已经有脑转移了。全脑放疗（WBI）是自 20 世纪 80 年代以来 NSCLC 伴多发脑转移患者的标准治疗，但其对认知功能的影响是复杂和令人担忧的。
目前为止，尚无 3 期临床试验比较过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）埃克替尼和 WBI 对 EGFR 突变并伴多发脑转移的 NSCLC 患者疗效差异。
肺癌靶向治疗新纪元，第一步如何开启？
为此，来自广东省人民医院（广东省医学科学院）的吴一龙教授团队进行了一项针对 EGFR 突变伴多发脑转移 NSCLC 患者的 3 期临床试验，比较了埃克替尼与 WBI 伴或不伴化疗这两种治疗方案的有效性，结果发表在近期的 Lancet Respir Med 上。
该团队在中国 17 家医院进行了多中心开放性平行随机对照试验（BRAIN）。纳入受试者标准为：
18 岁以上；组织学或细胞证实确诊为 NSCLC 并有 EGFR 突变和至少三处大脑转移性病变；之前没有接受过 EGFR-TKI 或脑转移放疗；东方肿瘤协作组表现状态评分 0 或 1；生存期至少为 3 月；根据美国国家癌症研究所不良事件（NCI-CTCAE）术语标准版本 4.0，患者尚有足够的有功能的器官。
2012 年 12 月 10 日～2015 年 6 月 30 日，该团队将 176 名受试者按照 1：1 随机分为接两组，其中 85 名给予埃克替尼（125 mg 口服治疗，每天三次），91 名给予 WBI（30 Gy，3 Gy/次照十次）联合同期或序贯化疗 4～6 周期，直到出现不可耐受的不良事件或颅内疾病进展。
各组根据 EGFR 基因突变状态、治疗方案（一线或二线治疗）、仅与颅内和颅外转移相关的脑转移、颅内高压症状出现或消失进行分层。接受埃克替尼治疗后的患者若有颅内疾病进展则治疗更换为 WBI 联合埃克替尼或化疗直到病情进一步进展，而若出现颅外疾病进展则仅更换治疗方案为埃克替尼联合化疗。
埃克替尼，肺癌一线治疗更有优势！
该团队每 6 周使用 CT（对颅外疾病）和 MRI（对颅内转移）对患者进行肿瘤评估，直到患者永久退出治疗。研究者还对患者进行体格检查，评估生命体征，在治疗期间每 3 周测量患者的全血细胞计数和血小板。随访期间，每 8 周联系患者进行生存期评估。
该研究中，进行 WBI 治疗前有 18 名患者退出，因此只有 73 名患者进行了评估。试验期间 WBI 组中有 52 名患者（71%）接受了化疗。埃克替尼组中有 60 名（71%）患者在颅内疾病进展后更换为埃克替尼联合 WBI 或化疗（对于只有颅外疾病进展的患者推荐使用 WBI），而在 WBI 组中 59 名患者（81%）更换为仅用埃克替尼治疗。
主要终点为颅内疾病无进展生存期（PFS），定义为从随机化分组到任何原因引起的颅内疾病进展或死亡时间。试验中位随访时间为 16.5 月。研究具体结果如下：
中位颅内疾病 PFS 时间：埃克替尼组为 10 月，而 WBI 组则为 4.8 月（埃克替尼减少了 44% 的颅内疾病进展或死亡风险）。
3 级或更严重的不良事件：埃克替尼组中 7 人（8%，7/85），而 WBI 组则为 23 人（38%，28/73）。两组患者最常见的不良事件为丙氨酸转氨酶升高和皮疹，每组大约有 20%～30% 人发生。
末次时间终点分析：埃克替尼组中 42 名患者（49%）和 WBI 组中 37 名患者（51%）死亡。这些死亡患者中，有 78 名患者都是由于疾病进展而死，另外一名 WBI 组的患者则是由于化疗相关的血栓形成而死。
小结
对于 EGFR 突变伴多发脑转移的 NSCLC 患者，埃克替尼作为一线治疗比 WBI 联合或不联合化疗治疗上更有优势，埃克替尼治疗可显著延长颅内疾病 PFS 和 PFS，且两组之间未观察到认识能力差异。
因此，对 EGFR 突变伴多发脑转移的 NSCLC 患者，埃克替尼可能是比 WBI 更好的一线治疗方案。
