慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是导致患者住院和死亡的最重要原因。
由于细菌感染是 AECOPD 的重要诱因，一些学者已开始尝试通过抗菌药来预防其发作。那么这种方法是否靠谱呢？且让我们来看看目前最新的证据与指南。
氟喹诺酮类能否用于稳定期 AECOPD 预防？
1. 相关证据
使用氟喹诺酮类药物预防 AECOPD 的研究不多，此前仅有一项高质量试验公布了研究结果。[1]
该项试验将稳定期 COPD 患者分为 2 组，分别给予口服莫西沙星 400 mg（n＝573）或安慰剂（n＝584）治疗，疗程均为每天 1 次，连续 5 天。治疗每 8 周重复一次，共 6 个疗程。总疗程结束后随访 24 周。
所有入选稳定期 COPD 患者均为存在慢性支气管炎，且前 1 年至少有 2 次急性加重发作的稳定期成年 COPD 患者，其中，90% 患者的气流阻塞属于中度至极重度。
研究显示：与安慰剂治疗相比，脉冲使用莫西沙星，对预防 AECOPD 无肯定效果。但可改善急性加重发作次数、首次急性加重发作间期及生活质量。
据估计，该疗法可能使中度以上 COPD 患者急性加重的绝对和相对风险分别降低 3.6% 和 7%。但 2 组患者在住院率、死亡率或不良事件方面，均无显著性差异。
2. 欧洲呼吸学会（ERS）和美国胸科学会（ATS）相关指南的建议与观点 [2]
2017 年 9 月，ERS/ATS 发布了其针对 COPD 急性加重预防的专门指南 。该工作组认为：
目前不能肯定氟喹诺酮类药物在预防 COPD 急性加重或改善其他临床结果方面的影响，且可能增加患者不良事件发生风险。
需要进一步研究明确，氟喹诺酮类药物在预防 COPD（尤其粘液脓性痰患者）急性加重方面的作用。
目前不推荐以预防 COPD 急性加重为唯一目的，而使用氟喹诺酮类药物治疗（有条件推荐，中等质量证据）。
3. 其他相关指南的建议
2010 版英国国家临床指南中心指南 [3]和 2015 版美国胸科医师学会（ACCP）/加拿大胸科协会（CTS）指南 [4]：都没有提及氟喹诺酮类药物用于 AECOPD 的预防治疗。
2017 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）策略文件 [5]：「对于存在慢性支气管炎和频繁急性加重的 COPD 患者，脉冲式莫西沙星治疗不能降低其急性加重发作率」。
大环内酯类能否用于稳定期 AECOPD 预防？
1. 相关证据
与氟喹诺酮类药物不同，有关大环内酯类药物预防 AECOPD 的临床研究较多，证据也较为充分。迄今已发表的 4 项 RCT 分别使用了红霉素 200～400 mg，每天 1 次，或 250 mg，每天 2 次；阿奇霉素 250 mg，每天 1 次，或 500 mg，每周 3 次等大环内酯类抗菌药物预防方案。
上述研究显示：大环内酯类药物预防治疗可降低 COPD 急性加重发作率和经历急性加重发作患者的比例（比率为 0.76）；延长患者下一次急性加重出现时间（平均差异大于 81.5 天）；并能改善患者生活质量，尽管后者的量级小于通常认为具有临床意义的水平。
一项亚组分析发现，大环内酯类药物预防治疗后，患者的首次 COPD 恶化时间，随其吸烟状况和年龄的不同而有明显差异。既往吸烟（而非当前吸烟）和年龄>65 岁患者，发生 AECOPD 的危险性显著降低。
由于现有试验规模的限制，大环内酯类药物预防治疗对患者死亡率、严重不良事件（如致死性心律失常）以及获得性大环内酯类药物耐药发生风险的影响仍无法确定或排除。
2.ERS/ATS 相关指南的建议与观点 [2]
基于现有证据，ERS/ATS 相关指南工作组认为：
上述荟萃评估结果主要是受其中一项大规模 RCT 所驱动 [6]， 因此，还需有其他高质量研究来加以证实。
下一步还需有研究来明确，究竟是所有抗菌素，还是仅大环内酯类药物具有这样的预防作用。并需有头对头研究，来比较可降低 COPD 患者急性加重风险的其它口服药物的利弊（如长期应用阿奇霉素对罗氟司特或 N-乙酰半胱氨酸）。
还需有进一步的研究来定义那些可能从大环内酯类药物治疗中获益更多或更少的亚组人群（如：吸烟状态和年龄等），从而明确其适宜的目标人群。但无论如何，该疗法不应作为 COPD 的一线治疗，而应是一些经过适当选择患者的治疗选项。
对于经最佳吸入治疗后，仍存在中度至极重度气流阻塞和急性加重的 COPD 患者，推荐使用大环内酯类抗菌素治疗，以预防其未来的急性加重发作。（有条件推荐，低质量证据）。
3. 其他指南的建议
2010 版英国国家临床指南中心指南 [3]没有提及大环内酯类药物预防治疗。
2017 版 GOLD 策略文件 [5]：「为期 1 年的阿奇霉素（250 mg/天，或 500 mg，每周 3 次）或红霉素（500 mg，每天 2 次）治疗，可减少易急性加重患者的病情恶化风险。使用阿奇霉素仅能减少曾经吸烟 COPD 患者的急性加重发作率，且与患者细菌耐药性增加和听力试验受损发生率增多相关」。
2015 版 ACCP/CTS 指南 [4]：对于尽管经过最佳维持性吸入治疗，但过去 1 年仍有 ≥ 1 次急性加重发作的中/重度 COPD 患者，推荐长期使用大环内酯类药物治疗来预防其急性加重。
参考文献
1.Sethi S, Jones PW, Schmitt Terron M, et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir Res 2010; 11: 10.
2.Wedzicha JA, et al.Prevention of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3). pii: 1602265. doi: 10.1183/13993003.02265-2016.
3.National Institute for Health and Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic pulmonary obstructive disease in adults in primary and secondary care ( partial update). London, National Clinical Guideline Centre, 2010.
4.Criner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, et al. Executive summary: prevention of acute exacerbation of COPD:American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest 2015; 147: 883–893.
5.Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2017; 49: 1700214.
6.Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med.2011; 365: 689–698.
