最近看到不少报道，流感肆虐，儿科门诊爆满，很多孕妇也不幸中招，面对前来咨询的孕妇，你是如何给予指导用药的？来自襄阳市第一人民医院临床药师张崇医师就常用的抗病毒药物及流感疫苗在妊娠期的使用进行了总结，希望对各位有用。
孕妇流感，可不能忍一忍就算了
流感病毒属于正黏病毒科，分为甲、乙、丙三型，在人类中流行的主要是甲型 H1N1、H3N2，乙型和丙型均只有一个抗原亚型。妊娠和分娩 2 周内的女性是发生流感并发症的高危人群。
中晚期妊娠女性感染流感病毒后除发热、流涕、咳嗽等症状外，易并发肺炎，可迅速产生呼吸困难、低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征，可导致胎儿宫内窘迫、流产、早产，甚至胎死宫内。
因此，国内外指南均推荐，对于包括妊娠女性在内的高危人群，应早期使用抗病毒药物治疗流感。
抗病毒药物能不能用？哪些药物可以用？
研究表明，妊娠女性发病 2 天内未接受抗病毒治疗的死亡率明显升高；反之，合理选择抗病毒药物治疗并没有增加不良妊娠结局，包括早产、畸形和低出生体重等。因此，妊娠或产后 2 周确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。
1 神经氨酸酶抑制剂（NAI）
我国上市的 NAI 有 3 种，分别为帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦。采用 NAI 抗流感病毒治疗，目前尚未发现对孕妇和胎儿有严重的不良反应。该类药物的常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，也有头痛、增加肾病和精神性疾病风险的报道。
（1）奥司他韦
孕期和哺乳期可用。
奥司他韦是口服 NAI，可使流感病程缩短 30%，病情明显减轻；若在发病 48 小时内使用，死亡率可降低 50%。
对磷酸奥司他韦上市后的资料分析显示，使用磷酸奥司他韦抗病毒治疗的 2128 例妊娠女性的流产和早产发生率均低于同期孕妇（包括感染和未感染流感病毒的孕妇），胎儿的出生缺陷也与药物无关。WHO 推荐，对于疑似流感孕妇，应尽早口服奥司他韦治疗，最好是在 48 小时内，不必等待实验室检查结果。奥司他韦在乳汁中的分泌量少，不足以产生有害作用，哺乳期可以使用。
用于治疗的使用剂量需根据体重而定。体重 40～78 kg 的患者，可使用标准剂量，75 mg，2 次/天；体重 ≥ 79 kg 的患者，可使用较高剂量 150 mg，2 次/天。在治疗 5 天后病情仍十分严重或核酸检测提示病毒持续复制者，应考虑长疗程治疗（≥ 10 天）。肾功能不全者需根据肌酐清除率调整剂量，具体请参见说明书。
用于预防的使用剂量为 75 mg，1 次/每日，至少 10 天。应在与流感患者密切接触后的 2 天内使用。研究表明，连续用药 6 周安全有效，服药期间一直具有预防作用。肾功能不全者同样应根据肌酐清除率调整剂量。
需要指出的是，包括奥司他韦在内的抗病毒药物用于预防时仅作为使用流感疫苗的辅助措施，并不能代替疫苗。为了减少耐药毒株的出现，不推荐大范围或常规使用抗病毒药物进行预防，亦不鼓励在社区、学校等流感潜在爆发区预防性使用抗病毒药物。
（2）扎那米韦
奥司他韦不可用的情况下，孕期和哺乳期可用。
本品可高选择性地抑制神经氨酸酶。目前尚无口服剂型，一般为吸入给药。常用方法为 10 mg，2 次/日，共 5 天。
扎那米韦可使流感症状缩短 0.6 天，但不减少肺炎的发生率。在预防性用药的研究中，扎那米韦使受试者症状性流感的发生率从 3.26% 降至 1.27%。一项前瞻性研究观察了妊娠期间使用扎那米韦对胎儿和妊娠的影响，结果显示未造成不良妊娠结局。WHO 推荐，对于没有奥司他韦、奥司他韦耐药或因其他原因不能使用奥司他韦时，可使用本品替代。本品在乳汁中的分泌量少，不足以产生有害作用，哺乳期可以使用。
（3）帕拉米韦
孕妇和哺乳期可用，但研究资料有限，需权衡利弊。
本品口服吸收迅速。静注帕拉米韦 300～600 mg，其疗效不劣于奥司他韦，严重不良反应的发生率和奥司他韦亦无明显差异。
对于普通患者，WHO 推荐帕拉米韦可作为奥司他韦和扎那米韦的替代用药。我国 CFDA 也已批准帕拉米韦用于治疗甲型和乙型流感，并指出其为流感重症患者、无法接受口服或吸入神经氨酸酶抑制剂患者以及对其他神经氨酸酶抑制剂产生耐药或疗效不佳者的选择。对于孕妇和哺乳期妇女，尽管目前未发现严重不良事件，但由于上市时间较短，研究资料有限，需权衡利弊。
2. 非核苷类抗病毒药物
该类药物主要为阿比朵尔，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒复制，对 A、B 型流感病毒均有效。
临床试验表明，服用阿比朵尔 200 mg，3 次/天，共 5～10 天，可流感病程缩短 1.7～2.65 天。国内厂商的说明书标注为「用于妊娠期和哺乳期妇女的疗效与安全性尚不确定」，「孕妇及哺乳期妇女慎用或遵医嘱」，也就是对于在妊娠期的使用留有空间，但 WHO 并未推荐使用。
3. 其他抗病毒药物
主要包括 M2 离子通道阻滞剂（金刚烷胺和金刚乙胺）、以及利巴韦林。这两类药物在妊娠期使用均到可导致严重畸形且可经乳汁分泌，妊娠和哺乳期禁用。
流感疫苗安全吗？
提到预防，首先不可回避的就是疫苗在妊娠期的安全性。在过去的数十年，流感灭活疫苗（inactivated influenza vaccine，IIV）曾被数百万的孕妇所使用，而至今并未发现由疫苗导致的严重不良事件，这不仅是对于胎儿，也包括孕妇自身乃至新生儿。
疫苗的使用时间涵盖了妊娠的前、中、后三个时期。鉴于以往的研究和使用经验，美国疫苗不良事件报告系统以及全球疫苗安全性咨询委员会均肯定了 IIV 在妊娠期的安全性。
其次需要谈的是 IIV 的有效性。研究表明，流感疫苗的免疫原性可诱导母亲产生保护性抗体，并可到达胎儿体内，这也是所有疫苗均未被批准用于小于 6 个月的婴儿的关键因素（因为母亲注射疫苗后，胎儿乃至出生后体内已存在抗体）。妊娠期注射 IIV 以后，体内的抗体浓度可以到达与非妊娠期相似的水平。
基于 IIV 的安全性和有效性，其已被批准用于妊娠前、妊娠期及妊娠后。当然，也有人对使用 IIV 还存在顾虑。其原因主要在于相关证据中，有部分为非随机对照研究，随机对照研究还相对有限。因此，完全改变这种顾虑还需要更多的高质量研究证据。
基于流感的流行特点，WHO 推荐北半球 2017～2018 年预防季节性流感的疫苗主要：（1）三价流感疫苗【A(H1N1)+A(H3N2)+B 型】；（2）四价流感疫苗【A(H1N1)+A(H3N2)+B(Victoria) 或 B(Yamagata)】。不管是三价还是四价，IIV 又有全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和亚单位疫苗 3 种类型，其不良反应和价格方面有所差异，可自行选择。
参考文献
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作者简介：张崇，药理学硕士，襄阳市第一人民医院临床药师、执业医师。长期从事发育毒理学和药物治疗学研究，已发表领域内研究论文 10 余篇，SCI 收录 6 篇（第一作者 2 篇）。
