专家述评 | 重症哮喘的精准治疗

重症哮喘治疗问题是众所周知的一项社会经济问题，且对临床医生构成了很大的挑战。根据 ERS/ATS（欧洲呼吸协会/美国胸科协会）最新定义，重症哮喘是指在过去的 1 年需要 GINA 4～5 级哮喘药物治疗或全身激素治疗 ≥ 50% 时间以达到哮喘控制，或即使经上述治疗仍无法控制哮喘 ¹。

重症哮喘的现状

2010 年我国哮喘患病及发病危险因素的流行病学调查提示我国 14 岁以上人群哮喘患病率为 1.24%，重症哮喘占哮喘人群的 5.99% ²。尽管重症哮喘患者只占总哮喘人群的一小部分，却产生了大量的医疗费用, 其急诊就诊率和住院率分别为轻度、中度哮喘患者的 15 倍和 20 倍 ³。此外，重症哮喘患者频繁的哮喘急性发作导致生活质量不断下降，而重症哮喘的异质性以及治疗反应的差异性是成功实现哮喘管理的主要障碍。因此，重症哮喘近年越来越引起人们的关注，其精准靶向治疗也迅速发展。

重症哮喘精准治疗靶点

嗜酸粒细胞（EOS）是参与哮喘发生发展的重要炎症细胞，大量研究表明 EOS 的升高与哮喘严重性、发作严重程度以及哮喘控制水平相关。50% 以上的哮喘患者肺和痰中均可查见 EOS 增多，EOS 凋亡延迟是支气管哮喘患者气道 EOS 持续生存、活化、细胞内生物活性物质释放的重要原因 ⁴。Vignola 等 ⁵ 研究发现哮喘患者支气管活检组织中发生凋亡的 EOS 水平低于健康人及其他呼吸道慢性炎症疾患者，且中重度哮喘患者诱导痰中 EOS 凋亡率明显低于轻度哮喘患者。IL-5 作为与 EOS 联系最紧密的 Th2 细胞因子，对 EOS 作用效果最强，通过多通路多信号上调抗凋亡蛋白表达等对 EOS 凋亡产生影响, 延长 EOS 生存周期，从而加重哮喘气道炎症。IL-5 也是 EOS 的增殖、活化和存活的关键因子，因此目前临床试验比较成功的靶向药物均为针对 IL-5 或 IL-5 受体。当然，也有特异性单克隆抗体药物针对参与哮喘的其他重要分子如 IgE、IL-4Rɑ和 IL-13 等进行靶向治疗。

重症哮喘精准治疗进展

奥马珠单抗（omalizumab）是最早研发针对哮喘的靶向抗体，主要机制是结合游离的 IgE，防止肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞的活化并下调受体对 IgE 的 Fc 端的高亲和力 ⁶。奥马珠单抗可降低重度哮喘患者急性加重率 25-35% ⁷。

针对 IL-5 通道，目前为止共有三种新型靶向药物，分别为针对 IL-5 的单抗美泊利单抗（Mepolizumab）和瑞利珠单抗（Reslizumab），以及针对 IL-5 受体的贝那珠单抗（Benralizumab）。

美泊利单抗和瑞利珠单抗均是通过结合 IL-5 减少 EOS 气道炎症。研究证实，与安慰剂相比，美泊利单抗不仅可减少重度哮喘患者每年急性加重次数以及口服激素使用，还可改善临床症状和肺功能 ⁸，瑞利珠单抗也有类似效果 ⁹。目前两种单抗均获得美国 FDA 批准上市。直接作用于 IL-5 以清除 IL-5，但非 IL-5 的 Th2 细胞因子仍可能促进嗜酸粒细胞炎症的发生，所以针对 IL-5R 的单抗清除 EOS 作用更强。贝那珠单抗即为针对 IL-5 受体，其结合 IL-5Rα后通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）快速减少嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞 ¹⁰。其中国临床研究目前正在进行，结果值得期待。

目前还有其他靶向药物正处于研发中，如靶向 IL-4Rα（Dupilumab）、靶向 IL-13（Tralokinumab、Lebrikizumab），临床试验发现可减少 FeNO（呼出气一氧化氮），其效果正在进一步进行 III 期临床试验。

参考文献

1. Chung KF et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343-732.

2. 苏楠，林江涛，王文雅，等．我国八省市重症支气管哮喘患病情况的现状分析 [J]．中华内科杂志，2016，55(12)：917-921．

3. 林江涛. 重视重症支气管哮喘疾病负担与临床表型的研究 [J]. 中华内科杂志, 2017, 56(7):481-482.

4. Ilmarinen P, Kankaanranta H. Eosinophil apoptosis as a therapeutic target in allergic asthma. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014,114:109-117.

5. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Siena L, Merendino A, Reina C, et al. Evaluation of apoptosis of eosinophils, macrophages, and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 1999,103:563-573.

6. E Israel, HK Reddel. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. New England Journal of Medicine, 2017, 377(10):965.

7. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, et al.Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 804-11.

8. Pavord ID et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multi-centre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380:651-659

9. Bjermer L et al. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. CHEST. 2016.

10. Kolbeck R et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353.

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