专家述评 | 吸入糖皮质激素对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的影响

2018-02-22 12:07 来源:丁香园 作者:广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症学科 何志义
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慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的疾病特征是以气道及肺部炎症为核心的多因素构成的疾病,因此抗炎症可能成为治疗慢阻肺的重要手段,目前糖皮质激素作为最为常用的抗炎症药物广泛应用于慢阻肺急性加重和稳定期的治疗。在慢阻肺急性加重中应用糖皮质激素可以明显使患者获益,而对于吸入糖皮质激素对慢阻肺稳定期的作用,目前还存在不同看法,有所争议。近 10 年各国学者也在探讨吸入激素对稳定期慢阻肺患者的作用,主要围绕以下三个方面进行:(1)单用吸入激素对慢阻肺作用;(2)吸入激素联合吸入支气管扩张剂与单用吸入支气管扩张剂对慢阻肺作用的对比研究;(3)长期吸入糖皮质激素患者减量或停用吸入激素对慢阻肺的影响。

一、单用吸入糖皮质激素及联合支气管扩张剂对稳定期慢阻肺患者的影响

TORCH 为期 3 年的研究显示 1,单用吸入激素氟替卡松组其肺功能年下降率为 42 mL/年,而对照组下降率 55 mL/年,有明显差异 (P = 0.003),显示单独吸入糖皮质激素能够延缓肺功能的下降,而联合应用可使病人获益更大。Torch 最主要研究终点是观察对死亡率的影响,沙美特罗/氟替卡松组全因死亡率为 12.6%,低于安慰剂组 (15.2%)、沙美特罗组 (13.5%) 和氟替卡松组 (16%),作者认为联合 ICS 与 LABA 治疗有益于降低慢阻肺病死率。同样 SUMMIT 的大型研究 2显示单用吸入激素能够延缓肺功能的下降,联合用药效果改善更为明显。此外有研究比较单用维兰特罗组和维兰特罗组联合不同剂量的糠酸氟替卡松(50 μg,100 μg,200 μg)为期一年的临床观察,研究显示加用吸入激素的患者可以减少中重度患者的急性加重 (20%), 但增加肺炎的风险性,但对于 FEV1 并没有影响 3。  

二、长期应用吸入激素后的慢阻肺患者停止吸入激素对慢阻肺患者的影响

慢阻肺患者加入吸入激素可以改善肺功能及减少急性加重,但对于长期吸入激素的患者停用激素其对慢阻肺患者又有何影响呢?2014 年来自于新英格兰医学杂志的一项多中心随机双盲平行对照研究显示 4:患者应用噻托溴铵、沙美特罗及丙酸氟替卡松(1000 μg /天)6 周筛选期后,对照组继续应用三联吸入 1 年,另外一组丙酸氟替卡松组每 6 周减量至停药(1000 μg -500 μg -200 μg -0 μg),后 9 个月此组无激素吸入,结果显示吸入激素撤药组和不撤药组在中重度慢阻肺急性加重没有统计学差异(HR 1.06), 但在对肺功能的影响方面,吸入激素撤药组表现出差异性,激素撤药组 FEV1 在 18 周、52 周分别降低 38 ml(P<0.001)和 43 ml(P = 0.001), 显示激素撤药组可以导致肺功能的下降,而对于慢阻肺的急性加重并没有影响,这项研究只观察了 1 年的时间,其肺功能 FEV1 持续下降,如果延长观察时间,对急性加重有何影响呢?需要进一步的研究来证实。

在另外一项时间跨度为 7.5 年分为两阶段临床观察中,第一个阶段为 为期 30 个月的随机、对照研究,研究分为 4 组:对照组、氟替卡松组、氟替卡松 6 个月之后停用 24 个月,氟替卡松+沙美特罗组,结果显示长期吸入激素组的患者的肺功能(FEV1)影响要明显优于停用激素组,并能减少气道炎症产生。随后对这些患者继续进行了 5 年的随访观察,这些患者不再按照原来随机分组干预,而是根据当地社区医生的意见进行治疗,在观察的 79 名患者,有 56 名患者是减少或停用激素,这些患者的肺功能下降、生活质量下降 6,同时在支气管标本活检中伴随着炎症细胞(CD3+、CD4+及 CD8+)和痰中炎症细胞(巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞)亦明显增加 7。此项研究显示停用或减量吸入激素后气道炎症细胞明显增加并伴随着肺功能及生活质量的明显下降,预示着吸入糖皮质激素能够长期减少气道炎症。

三、何种类型的慢阻肺患者最适合应用吸入糖皮质激素治疗

慢阻肺具有明显的异质性,存在不同的亚型,哪种临床类型比较适合吸入的糖皮质激素呢?2012 年西班牙慢阻肺指南里面把慢阻肺分为 4 中不同临床亚型:A 肺气肿或慢性支气管炎(非频繁急性加重型)B:慢阻肺-哮喘混合型 C: 频繁急性加重肺气肿型 D: 频繁急性加重慢性支气管炎型, 其中对于慢阻肺-哮喘重叠表型患者考虑早期优先使用吸入激素 8, 同时在 GOLD 里对于 ACOS 患者亦优先推荐吸入糖皮质激素治疗。

嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺患者成为目前研究热点,有研究显示慢阻肺高水平的血嗜酸细胞是嗜酸性气道炎症的一项潜在的生物标志物, 慢阻肺患者 GOLDIII/IV 其嗜酸细胞>400/µL 的比例要高于慢阻肺 GOLD I/II 患者, 血嗜酸细胞计数可作为急性加重的生物标志物,也可以成为嗜酸性气道炎症和糖皮质激素治疗反应的潜在标志物;慢阻肺患者的嗜酸细胞水平较高时(≥ 300 /µL;大于 4%),应用吸入糖皮质激素可以减少急性加重 9。血嗜酸细胞计数 ≥ 2% 的慢阻肺患者,应用 ICS 治疗能够减慢 FEV1 的降低速率 10


参考文献

  1. Calverley PM,Anderson JA,Celli B,et a1.Salmeteml and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.N End J Med,2007,356:775-789.

  2. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR,et al.  Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2016,387(10030):1817-1826.

  3. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med.2013,1(3):210-223.

  4. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014,371(14):1285-1294.

  5. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009,151(8):517-527.

  6. Kunz LIZ, Postma DS, Klooster K, Lapperre TS, Vonk JM,et al. Relapse in FEV1 Decline After Steroid Withdrawal in COPD. Cheat,2015,148(2):389-396.

  7. Kunz LI, Ten Hacken NH, Lapperre TS, Timens W, Kerstjens HA,etal. Airway inflammation in COPD after long-term withdrawal of inhaled corticosteroids.. Eur Respir J. 2017,49(1): pii: 1600839.

  8. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P etal Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol, 2012,48(7):247-257.

  9. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H,etal . Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med, 2016,4(5):390-398.

  10. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2016, 47: 1374–1382.


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编辑: 徐沛沛

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