背景：ALK基因重排NSCLC中的意义已为人们熟知，发生率约3%~7%。ALK重排NSCLC患者对克唑替尼（Crizotinib）敏感，但多数患者1~2年内出现耐药，中枢神经系统复发多见。LDK378是一种新型的ALK抑制剂，比克唑替尼更具潜力，前期研究证实对克唑替尼耐药的EML4-ALK基因突变如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用，在临床前试验中表现出显著的抗肿瘤活性。
方法：在本多中心临床Ⅰ期试验中，有131例ALK重排的恶性肿瘤患者纳入研究，包括123例ALK基因重排的NSCLC患者。患者每天口服50-750mg LDK378，试验中主要评价患者的疗效和副反应。20多例克唑替尼耐受患者在受试前，取肿瘤组织活检以确认克唑替尼耐受。
结果：截止2012年11月8日，131例受试者入组（年龄中位数为53岁，38%为男性），59例完成剂量爬坡，确定LDK378的最大毒性剂量为每天750 mg。在88例可评价的NSCLC患者中，总反应率（ORR）为70%，其中40例患者反应明确，20例不明确（目前仍在观察之中）。亚组分析显示64例克唑替尼耐药患者的总反应率为73%。LDK378疗效持续时间为7.4个月，78%的疗效维持超过6个月。NSCLC患者中位P无进展生存期为8.6个月。最常见的3-4级副作用为恶心（725）、腹泻(69%)、呕吐（50%）以及乏力（31%）。常见的3-4级副作用为ALT升高（12%）、AST升高（6%）。
结论：研究认为，LDK378对于多种ALK突变阳性的NSCLC有效，可诱导长期的药物应答反应，包括克唑替尼耐药患者，不论其有无耐药突变。LDK378相关的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验即将展开。
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