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慢阻肺急性加重多与全身炎症反应增加相关，此可为心血管疾病发生的一个危险因素，那么慢阻肺急性加重对其心血管疾病事件发生是否有影响？风险如何？
痰液中检测的基因甲基化对慢阻肺患者和肺癌患者意义何在？
随着世界范围内结核耐药增加，以及有限的新的结核治疗方法。以宿主导向治疗结核病越来越受关注，这需要进一步理解结核病免疫病理及机制。
血小板除其经典的凝血作用，同时具有调控固有免疫和适应性免疫反应的作用。那么血小板同免疫系统相互作用在结核病中作用机制如何？
社区获得性肺炎是常见死亡原因之一，其主要病原菌为肺炎链球菌。尽管有效抗生素治疗，但仍存在病原菌导致宿主肺内皮细胞损伤、内皮屏障功能障碍从而导致蛋白渗出形成肺水肿甚至发展为致命性肺衰竭的风险。
血管生成素在内皮细胞功能中起重要作用，但其在肺炎中的作用尚不清楚。
本期挑选《美国呼吸与危重病医学杂志》(AJRCCM) 4 篇文献，一起学习。
慢阻肺急性加重与心脏事件—SUMMIT 临床试验事后队列分析
题目：Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiac Events. A Post Hoc Cohort Analysis from the SUMMIT Randomized Clinical Trial
发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
领域：慢阻肺
发表时间：01 July，2018
通讯作者：Ken Kunisaki （Minneapolis Veterans Affairs Health Care System, Minneapolis, Minnesota）
背景：慢阻肺急性加重很常见，多与急性炎症反应相关；且急性加重后可能增加心血管疾病发生风险。
目的：明确慢阻肺急性加重事件是否会增加随后心血管疾病发生的风险。
方法：本研究为 SUMMIT 试验的后续队列分析，该研究纳入了 SUMMIT 试验中来自 43 个国家 1368 个分中心目前吸烟或已戒烟的中度慢阻肺患者。所有纳入慢阻肺患者均有心血管疾病或心血管疾病高风险。
慢阻肺急性加重定义为因呼吸道症状增加需要接受抗生素、全身糖皮质激素和/或住院治疗。心血管疾病事件是指由心血管疾病死亡、心肌梗死、中风、不稳定性心绞痛和短暂性脑缺血发作等综合结果。
所有的心血管疾病事件均需认证。COX 比例风险模型分析比较慢阻肺急性加重前后心血管疾病事件风险。
结果：SUMMIT 试验的 16465 例参与者中，有 4704 例参与者有至少一次慢阻肺急性加重，同时有 688 例患者有至少一件心血管疾病事件。
慢阻肺急性加重后心血管疾病事件发生风险比增加，特别是在急性加重后前 30 天内（HR 3.8；95%CI: 2.7-5.5）且会持续升高直至急性加重 1 年之后。住院慢阻肺患者急性加重后前 30 天内心血管事件发生风险会是加重前 2 倍还多（HR 9.9；95%CI: 6.6-14.9）。
结论：合并心血管疾病或有心血管疾病危险因素的慢阻肺患者，其急性加重后会增加随后心血管事件发生风险，特别是对于住院慢阻肺患者和在急性加重后前 30 天。
病人和临床医生均应加强慢阻肺急性加重后早期心血管事件警惕性。
（doi: 10.1164/rccm.201711-2239OC）
痰液中检测的基因启动子高甲基化可预测吸烟者 FEV1（一秒用力呼气容积）下降及其全因死亡率
题目：Gene promoter hypermethylation detected in sputum predicts FEV1 decline and all-cause mortality in smokers
发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
领域：肺癌、慢阻肺
发表时间：15 July，2018
通讯作者：Steven A Belinsky et.al（Lung Cancer Program, Lovelace Respiratory Research Institute, Albuquerque, NM, USA.）
背景：肺癌是美国癌症相关疾病死亡主要原因，慢阻肺是继心血管疾病及恶性疾病之后第 3 大死因，且是肺癌发生确切的危险因素。
肺癌和慢阻肺有包括高龄、吸烟、空气污染物暴露及易感基因等在内的多个共同致病因素。
近来研究显示血白细胞 DNA 甲基化与慢阻肺患病率和严重程度相关，但外周血 DNA 甲基化并不能很好的反应肺部 DNA 甲基化状态。
而痰液中脱离上皮细胞 DNA 甲基化与慢阻肺亚型相关，但痰液中基因甲基化对肺功能随时间变化影响仍未见研究。
内容：本研究采用巢式甲基化特殊 PCR 法（MSP）分别检测了来自两个大型独立纵向队列研究（LSC 队列研究和 PLuSS 队列研究）吸烟者痰液中 12 个特定基因甲基化，运用线性混合效应模型评估分析了 12 个基因甲基化对患者肺功能 FEV1 下降效应以及 FEV1 下降对肺癌发生率的影响。
结果：甲基化基因数目与 FEV1 下降之间有明显的量效依赖关系。
在 LSC 队列和 PLuSS 队列中，相比检测出 0-2 个甲基化基因的吸烟者，甲基化基因数大于 3 个的吸烟者其 FEV1 下降速度分别增加 27.8% 和 10.3%（P<0.01）。
痰液中高甲基化与肺癌发生期短（P = 0.0048）和更差的全因死亡率（P<0.0001）相关。相比吸烟正常者，随后发展为肺癌吸烟患者 FEV1 年下降率更快（5.2 ml/s，P = 0.038）。
结论：痰液中检测基因甲基化可预测吸烟者 FEV11 下降、肺癌发生率以及全因死亡率。FEV1 快速下降可作为吸烟者肺癌发生的一个危险因素，这也可以解释肺癌患者多数存在气道阻塞。
（doi.org/10.1164/rccm.201708-1659OC）
血小板可调节肺结核肺部炎症反应和组织破坏
题目：Platelets regulate pulmonary inflammation and tissue destruction in Tuberculosis
发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
领域：肺结核
发表时间：15 July, 2018
通讯作者：Jon S. Friedland（Infectious Diseases and Immunity, and Wellcome Trust Centre for Global Health Research, Imperial College London, United Kingdom）
背景：血小板可与免疫系统相互作用来调控人炎症反应从而导致肺结核发病和感染传播。
目的：明确血小板在肺结核病固有免疫炎症反应和基质降解反应中的功能作用。
方法：本研究分别收集了各 50 例对照组和肺结核患者血浆，并检测其血小板激活标志物；其中随访 25 例肺结核患者。
用活的、有毒性的结核分支杆菌感染的共培养模型中研究血小板与单核细胞相互作用，并行荧光定量 PCR、液相芯片多因子检测、基质降解物检测以及菌落计数等实验检测相应指标。
免疫组织化学法检测肺结核小鼠模型中肺部 CD41 表达，以及检测 15 例肺结核患者和匹配对照组支气管肺泡灌洗液中分泌型血小板因子。
结果：与对照组相比，肺结核患者血浆中 5 个血小板炎症介质表达上调，且在治疗 60 天后，炎症介质浓度降到极限水平。
血小板在结核分支杆菌感染时可上调单核细胞胶原酶 MMP-1 的表达，也可以增强结核分支杆菌诱导单核细胞分泌 MMP-1 和 MMP-10，从而促进胶原酶 I 的降解。
血小板可增加单核细胞 IL-1 和 IL-10 表达，降低 IL-12 表达和单核细胞趋化因子 MDC（CCL-22）分泌。血小板与单核细胞共培养，单核细胞杀死细胞内结核分支杆菌减少。
在肺结核小鼠模型中，血小板主要位于结核分枝杆菌感染的肺组织中；在人肺泡灌洗液中，分泌型的血小板炎症介质表达上调，且与 MMP 和 IL-1β浓度相关。
结论：在肺结核中，血小板可促进其炎症反应和组织降解。
（doi.org/10.1164/rccm.201710-2102OC）
血管生成素 1/2 在肺炎预后及致病中的作用
题目：Prognostic and pathogenic role of Angiopoietin-1 and -2 in pneumonia
发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
领域：肺炎
发表时间：15 July, 2018
通讯作者：Martin Witzenrath（Department of Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, and Division of Pulmonary Inflammation, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Germany）
背景：肺炎时，病原菌-宿主相互作用可激发机体炎症反应和肺屏障功能障碍。
脓毒症时，血管生成素-1（Ang-1）对其受体 Tie2 的活化减少，同时血管生成素-2（Ang-2）可阻断 Tie2 增加炎症反应和通透性。
血管生成素-1/-2 在肺炎中作用尚未明确。
目的：研究血管生成素调控细菌性肺炎肺血管屏障功能和炎症反应对其预后及致病的影响。
方法：收集两个独立队列研究（n = 148，n = 395）肺炎患者血清，并检测血清中 Ang-1/-2 水平。
免疫组化检测人尸检后肺组织内 Ang-1/-2 级其受体 Tie2 的表达，肺炎球菌溶血素或血管生成素-2 刺激内皮细胞检测其通透性指标，以及 Ang-1 在肺炎链球菌肺炎小鼠模型中治疗研究。
结果：相比健康参与者，肺炎患者血清 Ang-1 水平降低，而 Ang-2 水平增加。相比幸存者，诊断肺炎后 28 天内死亡的社区获得性肺炎患者 Ang-2 血清水平高。
ROC 曲线分析显示：血清 Ang-2 水平与 CURB-65 结合分析可在 28 天生存率、重症监护治疗及住院时间等方面提高预后准确性。
在体外细胞水平，肺炎球菌溶血素可增加内皮细胞 Ang-2 释放，Ang-2 可增加内皮细胞通透性；Ang-1 可降低肺炎球菌溶血素诱发内皮细胞通透性。
肺炎球菌溶血素刺激分离的 Ang-2 敲除小鼠肺内皮细胞显示其通透性降低。在肺炎链球菌感染的小鼠模型中，肺内 Ang-2 的 mRNA 表达增加、Ang-1 的 mRNA 表达降低。Ang-1 治疗可减少小鼠肺炎的炎症反应和通透性。
结论：血管生成素-1/-2 在肺炎诱发炎症反应和通透性增加中起主要作用。
血管生成素-2 血清水平增加可用于预测死亡率和住院时间，血管生成素-1 可能为重症肺炎提供治疗靶点。
（doi.org/10.1164/rccm.201708-1733OC）
作者介绍
陈娟
医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师
宁夏医科大学呼吸与危重症医学科科室副主任
中华医学会呼吸分会第十届青年委员
第一届中华预防医学会呼吸专委会委员等
郝斌威
广州医科大学、广州医科大学附属第一医院
呼吸疾病国家重点实验室 2016 级博士研究生
