丙酚替诺福韦:新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐一线药物

2019-05-13 08:33 作者:
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编者按:APASL2019∣核苷(酸)类似物治疗后肝硬化和肝癌风险是否存在差异?

我国有着沉重的 HBV 感染负担,推算有慢性 HBV 感染者约 9300 万人,其中慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者约 2000 万例 [1]。慢乙肝如果不治疗,疾病长期进展后可发展为肝硬化、肝癌。延缓疾病进展,减少或阻止肝硬化、肝癌等肝脏并发症的发生是慢乙肝治疗的主要目标 [1]。随着富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在我国的上市 [2],欧美肝病学会指南 [3,4] 推荐的三种一线核苷(酸)类似物(NA)——丙酚替诺福韦(TAF)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)在我国临床均可获得。这三种药物均有很强的抗病毒作用,但治疗后的长期结局是否有区别,目前还没有数据。

在第 28 届亚太肝病学会(APASL)年会上发布了一项我国多家医院学者联合开展的一项研究 [5](摘要号 679)。该研究模拟预估并比较了 100,000 例中国慢乙肝患者使用 TAF、TDF 或 ETV 治疗后的健康结局,显示 TAF 治疗后,患者的 5 年、10 年肝脏并发症风险低于 ETV 或 TDF 治疗。


研究主要内容

研究者使用独立的患者模拟框架构建了健康结局模型。模型输入源自随机对照试验和同行审议的中国文献,由中国肝病学家小组验证。假设队列组成 90% 为乙肝经治(TE)患者,并且其中 27% 曾使用过拉米夫定。根据 REVEAL 评分,并结合早期 ALT 复常,计算 5 年和 10 年的肝硬化和肝细胞癌风险。

根据模型预估,接受 TAF 治疗的患者 5 年和 10 年内发生肝脏合并症(包括代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌)的风险均低于 TDF 治疗的患者和 ETV 治疗的患者。

特别地,使用 TAF 治疗的患者 5 年的肝细胞癌风险较 TDF 治疗和 ETV 治疗分别降低 13% 和 31%。


研究结论

TAF 治疗的患者预估 5 年和 10 年的肝脏并发症发生率低于 TDF 和 ETV。


研究解读

一线 NA 均为强效、高耐药屏障药物,可实现长期抑制病毒复制。但取得长期抑制病毒复制只是乙肝抗病毒治疗的第一步,最终的目的是阻止或减少肝硬化和肝癌的发生。这才是对患者最有意义的目标。既往对比一线 NA 和二线 NA 的分析并未发现二者在降低 HCC 风险方面作用存在差异。如 Lim 等 2014 年发表的一项回顾性分析研究 [6] 显示,ETV 与拉米夫定相比能降低死亡和肝移植风险,但在降低 HCC 风险方面,二者并无自差异,倾向配对评分分析 HR 为 1.01(P = 0.95)。来自 FDA 的数据回顾也显示,接受 ETV 治疗的患者的 HCC 发生率为 3.5/1000 患者年,拉米夫定治疗者为 3.4/1000 患者年,二者无差异 [7]

然而,一线 NA 之间,「抗癌」作用差异却似乎有所不同。APASL2019 的这项研究提示,在降低长期肝硬化和肝癌风险方面,TAF 可能优于 TDF 和 ETV,值得思索。并且这不是第一个案例。2018 年韩国学者在 JAMA Oncology 杂志发文 [8] 显示,TDF 降低 HCC 风险优于 ETV。

一线 NA 降低 HCC 的作用是否的确存在区别?与 HCC 风险有关的因素又是什么?对于前者,当前尚不能得出确凿的结论;对于后者,已经发现了很多可能的因素,其中 ALT 的复常最近颇受关注。慢乙肝肝脏疾病的进展和肝脏炎症的反复活动有关,而 ALT 作为反映肝脏炎症的灵敏指标,是监测疾病活动和治疗应答的重要标志物。近来陆续有研究发现,ALT 复常是预测慢乙肝肝癌发展的独立替代性指标 [9],慢乙肝治疗 1 年时 ALT 是否恢复正常与 HCC 独立相关 [10,11]。有意思的是,前述 JAMA Oncology 的研究中,TDF 治疗的 ALT 复常率也是高于 ETV 的。TAF 与 TDF 的对比研究中,TAF 治疗也可获得更高的生化学应答(ALT 复常)[12]

总之,这诸多发现都提示我们,应重新审视并重视 ALT 水平复常在慢乙肝管理中的意义。希望未来有更多、更系统的研究,最终揭示 ALT 复常与 HCC 风险的关系,并解释不同 NA 的作用差异,帮助临床为患者选择最适合的药物。


参考文献:

1.   中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.

2.   富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)产品说明书. 2018 年版

3.   European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

4.   Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

5.   Ying Han, Bin Wu, Ming Hu, et al. Projection of health outcomes over 5-year and 10-year period using tenofovir alafenamide (TAF) for the management of chronic hepatitis B (CHB) in China. APASL2019. Manila. Poster.679

6.   Lim YS, Han S, Heo NY, et al. Mortality, liver transplantation, and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine.Gastroenterology. 2014;147(1):152-161.

7.   https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf

8.   Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA ONcology. 2018. Sep 27

9.   Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.

10.  Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.

11.  Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):793-802. 

12.  Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

编辑: 仇道虹

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