2019 年 10 月，呼吸领域著名学术期刊 European Respiratory Journal 在线发布了《欧洲呼吸学会成人及儿童慢性咳嗽诊治指南》2019 版。
新指南的修订历时 2 年余，我国广州呼吸健康研究院的赖克方教授作为中国代表也参与其中。现由赖教授研究团队对新指南的方法与结构、更新要点及存在问题作一浅析。
方法与结构
本次指南修订遵循 ERS 最新颁布的临床指南制定指引，不仅强调了通过 GRADE 循证分级方法阐述针对临床诊治关键问题的推荐意见，还对涉及慢性咳嗽定义、流行病学、生活质量、病因与发病机制、临床表型、儿童慢性咳嗽、难治性咳嗽、咳嗽与烟草暴露、诊断与治疗、未来展望等方面作了综述。指南同时还提供了针对成人以及儿童的诊治流程流程图，便于临床实践过程中提供参考。
在新版指南中，工作委员会根据 PICO 流程（患者、干预、对照、结局）筛选目前尚未明确的临床诊治问题，最终生成 8 个关键问题：其中 2 个涉及诊断，另外 6 个与治疗有关。工作委员会通过检索源自 Pubmed/MEDLINE、Embas 以及 Cochrane databases 三个数据库截至 2018 年 6 月的文献，通过文献提取、分析，根据 GRADE 分级循证医学模式生成最终推荐意见的等级。针对每一个关键问题的具体检索策略以及数据分析过程、结果均以在线附件内容形式予以全文发表，便于读者查询。
临床关键问题
Q1：在胸片及体格检查正常的慢性咳嗽患者中，是否将 CT 列为常规检查项目？
推荐 1：不建议临床医生对胸片及体格检查正常的慢性咳嗽患者常规进行胸部 CT 检查。（有条件推荐，证据质量非常低）。
Q2：FeNO/血嗜酸性粒细胞是否可用于预测慢性咳嗽患者对糖皮质激素/抗白三烯的治疗反应？
推荐 2：有必要通过简便、实用的检测手段预测慢性咳嗽患者对抗炎治疗的反应，但目前仍然缺乏高质量的证据，未来需要通过安慰剂对照试验予以证实并明确具体预测阈值。目前仅作研究性质的推荐 (证据质量非常低)。
Q3：抗哮喘治疗药物（抗炎及支气管舒张剂）是否可用于治疗慢性咳嗽？
推荐 3a：建议可予以成年慢性咳嗽患者短期（2-4 周）应用 ICS 治疗（有条件推荐，证据质量低）。
推荐 3b：建议可予以儿童慢性干咳患者短期（2-4 周）应用 ICS 治疗（有条件推荐，证据质量低）。
推荐 3c：建议可予以成年慢性咳嗽患者短期（2-4 周）应用抗白三烯治疗，尤其是哮喘性咳嗽患者（有条件推荐，证据质量低）。
推荐 3d：建议予以存在固定气流受限的成年慢性咳嗽患者短期（2-4 周）联合应用 ICS 和长效支气管舒张剂（有条件推荐，证据质量中等）。
Q4：抗酸药物（PPIs 与 H2 受体拮抗剂）是否应该用于治疗慢性咳嗽患者？
推荐 4：不建议临床医生常规应用抗酸药物治疗成年慢性咳嗽患者（有条件推荐，证据质量低）。
Q5：具有促胃肠动力活性的药物（反流抑制剂、促胃肠动力药和具促胃肠动力作用的大环内酯类药物）是否可应用于治疗慢性咳嗽患者？
推荐 5：目前还没有充分证据来推荐对慢性咳嗽患者中常规使用大环内酯治疗。对于其他治疗无效的慢性支气管炎性咳嗽患者，可以结合当地抗菌管理指引，可以考虑应用 1 个月的大环内酯类药物（有条件推荐，证据质量低）。
Q6：哪些咳嗽神经调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁、三环类药物和阿片类药物）可用于治疗慢性咳嗽患者？
推荐 6a：建议应用小剂量缓释吗啡（5-10 mg Bid）治疗成人慢性难治性咳嗽（强烈推荐，证据质量中等）。
推荐 6b：建议使用加巴喷丁或普瑞巴林治疗成人慢性难治性咳嗽（有条件推荐，证据质量低）。
Q7：是否可采用非药物疗法（咳嗽控制疗法）治疗慢性咳嗽患者？
推荐 7：建议对成人慢性咳嗽患者尝试进行咳嗽控制治疗（有条件推荐，证据质量中等）。
Q8：在胸片及肺通气功能正常，且无预警症状的儿童慢性湿咳患者，是否应使用抗生素治疗？
推荐 8：建议尝试使用抗生素治疗胸片及肺通气功能正常，且无预警症状的儿童慢性湿咳患者（有条件推荐，证据质量低）。
慢性咳嗽评估流程图
浅析与点评
1. 胸部 CT 在咳嗽诊断上的使用
ERS 指南没有推荐胸部 CT 作为一线的常规检查项目，与目前国内指南意见一致，是综合临床获益与风险平衡的考虑。但是对于经过常规治疗无效的慢性咳嗽患者，应予以充分评估并有必要考虑进一步的胸部 CT 甚至支气管镜检查以避免漏诊部分少见病因。
2. FENO 在咳嗽诊断上的使用
FeNO/血嗜酸性粒细胞预测慢性咳嗽对抗炎治疗效果在临床上具有重要意义。目前有部分非 RCT 试验提示 FeNO 对于激素敏感性咳嗽（包括 CVA 或 EB）诊断或治疗反应的预测价值，尤其在慢性咳嗽患者的预测阈值的确还缺乏高质量的 RCT 对照试验。
不过，在指南中的成人咳嗽诊治疗程，对于 FeNO/血嗜酸性粒细胞明显增高的患者，初始治疗还是推荐激素或抗白三烯治疗。另外，值得注意的是，基于目前报道，国内 FENO 预测过敏性气道炎症或 T2 表型的阈值可能与国外有一定差异，将来仍需要更多国人资料予以明确。
3. ICS 在咳嗽治疗上的使用
ERS 指南中建议对考虑 CVA 或 EB 患者可予以 2-4 周的经验性 ICS 治疗，如果有效则可以继续，3 个月后可考虑撤药，但指南中未明确具体撤药或减量的策略，是否以症状驱动还是以炎症指标参考进行治疗策略调整需要进一步明确。
另外，本次 ERS 指南并没有强调 ICS 联合 LABA 治疗 CVA，主要是由于既往的临床研究对象多为典型典型哮喘，而且咳嗽往往不是主要终点指标。单用 ICS 和联合 ICS/LABA 在 CVA 患者治疗上的差别有待于进一步研究明确。
4. 胃食管反流相关性咳嗽的诊治
对于胃食管反流相关性咳嗽，ERS 指南指出其机制复杂，强调了胃肠动力异常以及非酸反流在其中的作用。在治疗推荐上，指南认为抗酸治疗仅在存在消化系统症状或酸反流证据的患者中有明确获益。
ERS 指南还指出目前反流性咳嗽患者应用促胃动力药缺乏 RCT 证据，但由于胃肠动力异常在其发病中起重要作用，可以考虑使用甲氧氯普、多潘立酮或阿奇霉素等具有促胃动力活性药物。
对于上述观点，我们持一定的保留意见：其一，在多项研究及国内指南均指出，相当部分胃食管反流性咳嗽患者（40—68%）并没有典型的反流症状，在临床上称之为阴性反流患者，这部分患者使用制酸剂联合促胃动力药可取得较佳效果；其二，在实际临床实践中，促胃动力药有多种选择，但为了获得促胃动力活性而选择大环内酯药物难免会带来潜在的滥用抗生素之虞，不宜在国内临床实践中应用。
5. 吗啡在咳嗽治疗上的使用
ERS 指南明确推荐使用小剂量缓释吗啡治疗成人难治性咳嗽。但是从药品管理制度上，在包括我国在内的许多国家的临床实践中操作可行性不大。而加巴喷丁或普瑞巴林等的应用则相对可行，目前国内亦有一定的使用经验，但需注意其相关副作用。对于未来治疗的展望，指南提出目前针对 P2X3 受体所研发的拮抗剂有望近年进入临床应用。
6. 咳嗽的非药物疗法
近年，陆续有研究证实非药物疗法（包括咳嗽控制疗法、语言治疗等）对难治性咳嗽有一定效果。本次 ERS 指南推荐应用咳嗽控制疗法治疗成人慢性咳嗽。这些物理治疗目前国内尚未常规开展，未来有必要予以评估其在国人中的应用效果。
总结
总体而言，新版 ERS 慢性咳嗽诊治指南结构精炼、内容全面，一些概念作了更新，尤其对于近年临床关注的咳嗽诊治核心问题通过 GRADE 循证医学等级作了相应推荐，具有指向性以及实用性。
但是，我们亦留意到，许多推荐援引的文献质量级别不高，部分问题尚存争议或缺乏定论；在部分病因诊断以及治疗推荐上未予以明确，临床诊治路径适用性有待检验。因此，在临床应用中还需结合实际予以综合考虑。
另一方面，我们应和国际同行一道加快推进咳嗽相关临床研究，为将来咳嗽指南修订提供更多循证医学依据。
