关于糖皮质激素（激素）在病毒性肺炎，包括新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）的应用始终存在巨大争议，否定声音占绝对上风，但实际临床应用则非常多见，国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》同意有条件应用，具体为「对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3～5 日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1～2 mg/kg/日，应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除。」给出的答案非常有限，疾病发生、发展过程中的多数问题也未解决，以平均体重 60 kg 计算，2 mg/kg/日相当于甲泼尼龙 120 mg，若体重为 80 kg 则为 160 mg，是临床应用的标准大剂量；若给予 1 mg/kg/日，则为 1 倍的剂量差别，非常巨大。从 SARS 开始，历经多次疫情的考验和某些病例对照研究，激素在病毒性肺炎的应用仍然是一个无解的问题，单纯说「用」或「不用」实际上是一个伪命题。若无充分生理学分析基础上的分层设计，可能永远无解。本文从激素效应特点和疾病不同阶段的特点进行分析。
一、糖皮质激素的效应
与绝大多数药物有相对单一的靶点和作用不同，激素有广泛生理学和药理学效应，以此为基础评价激素的全身应用才是合适的。
1、激素的生理学效应 首先糖皮质激素是维持生命和脏器功能的基本物质，在应激状态下是调节机体脏器功能和代谢活动的最重要内分泌激素，糖皮质激素绝对或相对缺乏将导致一系列器官功能、代谢障碍和内环境紊乱，称为肾上腺功能不全或危象，需激素替代或补充治疗。
2、激素的药理学作用 主要是抗炎作用，大剂量短期应用或非大剂量长期应用或不合适的小剂量应用（长效激素的应用或短、中效激素的非晨间应用）将会出现一系列副作用，短时间、大剂量应用将出现血糖升高、淋巴细胞下降和/或功能抑制、胃酸分泌增多；大、中剂量应用 3～5 天将出现水、盐代谢的显著变化。这些作用的可逆度很高，停药后将很快恢复。大剂量或中等剂量的更长时间应用将可能出现骨质疏松，免疫功能的明显抑制，机体代谢变化和向心性肥胖；2 周以上的应用，包括小剂量不正规应用，如中效激素-泼尼松的夜间应用或长效激素，如地塞米松的应用，将对下丘脑-垂体-皮质轴产生影响，停药过快容易发生肾上腺危象，需调整激素用法，逐渐减量后停用。
二、新冠肺炎的基本特点
随着活体标本、多点尸体穿刺结果和尸检结果的陆续报告（例数和结果有限，仅能反映部分危重症患者的部分特点），通过与作者的直接交流分析，结合大样本的临床分析和作者的临床实践，对新冠肺炎的基本病理和病理生理特点及其与治疗原则关系的分析如下。
（一）新冠肺炎的病理和病理生理特点
1、急性期的病理特点与治疗 新冠肺炎符合一般病毒性炎症的特点，与 SARS 基本相似，主要表现为急性间质性炎症，即急性炎症细胞浸润，伴肺泡上皮细胞损伤。
急性重症患者符合典型急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特点：
①肺实质嗜中性粒细胞、巨噬细胞浸润，淋巴细胞被过度激活；
②肺泡上皮，主要是Ⅱ型上皮细胞的损伤，焦亡发挥重要作用，呈脱屑样肺炎变化。
③肺泡毛细血管膜损伤，肺血管通透性增加，肺泡和肺间质充满富含蛋白质的肺水肿液（表现为粘液性），肺泡内透明膜形成。
④小气道可有急性炎症改变，与肺实质相似，但较轻。
⑤全身性炎症反应和相应器官、组织变化。
⑥病毒转阴缓慢。
这些变化提示有应用激素或较大剂量激素的指证，但可能延缓病毒的清除和导致病情反复。有应用血液净化的指证，但仅能清除部分已产生的炎症介质，不能抑制炎症介质的产生，效应时间有限，需长时间或反复应用；很多情况下缺乏应用条件。有应用非激素抗炎物质，包括多种中西药物的指证，但总体效果皆有限；超大剂量应用的副作用则难以把控，且常需大量液体，特别是晶体液的短时间进入血液循环，更容易导致较多问题。针对重要炎症介质的单克隆抗体有应用的指证，比如白介素（IL）-6 抗体。但由于参与炎症反应环节众多、过程复杂，实际效果有限。对 IL-6 抗体的初步应用显示，应用后血液 IL-6 水平长时间显著升高，相应抗体在血液循环也可能长时间存在，两者的副效应难以评估和把控。
2、急性期危重症患者的主要病理生理学特点与呼吸支持 ①肺内静动脉血分流，伴通气血流比例（/）失调和弥散功能障碍，导致顽固性低氧血症。②肺弹性阻力显著增大，伴黏性阻力和惯性阻力增大；气道阻力相对正常。故需要以氧疗和机械通气为核心的呼吸支持技术，部分需要体外膜氧合（ECMO）。
3、慢性期变化与治疗 患者出现细胞增生和纤维组织增生，也有较明显的炎症细胞浸润，容易出现肺微循环血栓形成；常继发气管、支气管、肺实质的细菌、真菌感染，因此在该期也有应用激素的指证，但可能诱发或加重继发感染。
大体尸检报告提到的气道、肺泡的黏性渗出物广受关注。由于小气道、肺泡缺乏黏液腺和黏液细胞，可能主要是血浆蛋白大量渗出与纤维素交织作用结果，也有应用激素的指证；而左、右支气管白色泡沫状黏液、胶冻状黏液则可能是肺泡内渗出液、漏出液和继发感染等综合作用的结果（该类变化的解读有较多问题，另述）。
三、激素应用的节点和方法
1、轻症患者 由于新冠肺炎缺乏特异性治疗手段，适当炎症反应是清除病原体的重要途径，应给于充分保护，禁用激素。
2、轻症向重症、重症向危重症的可能转化 炎症反应剧烈或失控或所谓的「炎症风暴」是病情加重、转化的主要因素，是激素应用的合适指证，即使病毒清除有所延迟，也值得应用；否则一旦进入危重症，将极大可能复出巨大代价。不建议采用国家指南推荐的剂量。原则上一次应用能发挥有效抗炎作用，且抗炎作用能持续 24 h，故建议 60 kg 成人用甲泼尼龙 20 mg，q12～q8 h，首剂可加倍；也可用其他激素类型，主要是地塞米松 5 mg，q12 h，该剂量与甲泼尼龙的抗炎作用相当。具体剂量可根据体重增减。若数～十数小时后热退或体温明显下降，C-反应蛋白（CRP）降低，提示抗炎作用有效；气急症状、氧合改善较慢，一般需 12～24 小时；影像学变化缓慢，不推荐作为评价疗效的主要依据。建议连用 3 天；若有效，且淋巴细胞下降不明显或短暂下降后恢复，可原剂量或减半剂量继续用 2～3 天；否则及早停药。该类患者由于剧烈的肺局部和全身炎症反应，继发感染的机会微乎其微，不建议加用细菌或抗真菌药物预防。由于儿童皆表现为轻症，无应用激素的指证。
3、急性加重期的危重症患者 若患者需给予高强度的通气支持，吸入气氧浓度 (FiO2) 持续在 80% 以上，或 ECMO 用至极限或接近极限的水平，两者的副作用已成为影响治疗效果和预后的重要矛盾；应用激素抑制失控的炎症反应和紊乱的免疫反应必然成为主要手段之一，需要的激素量增大，建议甲泼尼龙 40～80 mg，q8 h 或想当抗炎活性的其他激素，首剂加倍，连用 3 天；若有效，且淋巴细胞下降不明显或短暂下降后恢复，可减半剂量继续用 2～3 天。由于病程延长，机体额外导管增多，故该类患者应适当注意继发感染的监测。
4、迁延期危重症患者 该类患者炎症细胞和炎症因子的作用仍存在，但组织增生已成为主要问题。此时应注意鉴别是否存在气道或肺血管问（包括微循环功能障碍和肺栓塞）；事实上若充分掌握呼吸生理知识，鉴别并不困难。若需给予高强度的通气支持或 ECMO 支持，其副作用将成为影响治疗效果和预后的主要矛盾之一；应用激素适当抑制炎症反应和组织增生也成为必然手段之一。由于炎症反应减弱，需要的激素量下降，建议甲泼尼龙 20～40 mg，q8 h，连用 3～6 天。疗效评价同前，但由于患者的炎症反应较弱，而激素对组织增生的效应较慢，故疗效评价应更严格和谨慎。该类患者应加强继发感染的监测和防控。
5、缓解期患者
（1）绝大部分患者 患者进入缓解期后，病情明显好转，病原体清除，炎症反应消退，肺内渗出性病灶吸收。应激反应缓解，合成代谢增强，免疫功能逐渐恢复，加强营养支持和康复锻炼成为主要治疗手段，禁用激素治疗。
（2）特殊患者 由于是间质性炎症，存在Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮的破坏，部分患者有明显的增生性改变，发生广泛肺纤维化的可能极大，将严重影响患者的生命质量，激素是有效的防治药物。由于原发感染因素清除，小剂量激素即可，建议强的松 10～20 mg 或甲泼尼龙 8～16 mg，qd，1 周停药或减量，一般不超过 2 周。主要观察患者呼吸困难和活动能力、氧合的变化，评价疗效。
6、激素的补充治疗 有两个阶段，一是急性期，患者处于应激反应，皮质醇浓度应该相应升高，以适应机体需要，但少部分患者不能升高，主要见于高龄老人、一般情况较差或曾因基础病长期应用激素的患者；一是病程较长的恢复期患者，机体常处于衰竭状态，皮质醇水平下降。患者主要表现精神差、淡漠，循环功能不稳定，容易出现内环境紊乱；血皮质醇浓度降低或不能相应升高，节律性变差。建议用短效、符合机体生理学特点的可的松或氢化可的松口服或鼻饲。由于两者皆经常缺药，多选择作用时间较短的泼尼松、泼尼松龙 5 mg，qd 或甲泼尼龙片 4 mg，qd，基本不影响垂体功能。待患者情况稳定后，减半，直至停药。注意观察患者精神状态、血压，血、尿电解质，血皮质醇浓度的变化
四、短时间激素应用的主要副作用和处理对策
除上述不同阶段的主要问题外，还需注意以下问题。
1、消化道出血 在急性危重症患者，主要是炎症反应、应激反应等导致消化道缺血和出血；大、中剂量激素应用，胃酸分泌增加，对胃出血可能有一定作用，适当应用质子泵抑制剂，如奥美拉唑等抑制胃酸即可，小剂量激素无需应用。
2、水、电解质紊乱和血压升高 大、中剂量激素应用容易出现钠、水潴留，血钾降低；但激素作用缓慢，一般在 3～5 日达高峰，故在较大剂量、短期应用的患者以预防为主，结合患者的基础情况、体液状态等调整。
3、高血糖 是激素发挥较快的效应，加之应激反应导致的反应性高血糖或糖尿病加重，是需重视的主要副作用，还应注意治疗过程中血糖升高、降低引起的血钾变化，故需重视血糖和电解质的同步检查，并及早给予相应治疗。降糖药以普通胰岛素为主，建议单独静脉通路用药。
4、精神异常 ICU 患者，特别是应用镇静-肌松剂的患者停药后容易出现，加之对疾病、家族成员的焦虑，应用激素后更容易出现。宜及早给予心理干预和适当药物治疗。强调以躁动为主的患者，极少有皮质醇缺乏，避免激素的补充治疗。
五、应用激素时炎症指标和免疫指标的综合评价
1、炎症介质 包括急性反应指标和慢性反应指标，前者主要包括 CRP、中性粒细胞（N）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6 等；后者主要有血沉（ESR）。
2、免疫功能指标 淋巴细胞（L），淋巴细胞分类（主要是 CD4）。
前文已有阐述，强调应用过程中，急性炎症指标迅速下降（N 升高是激素作用的结果，不能反映炎症加重），慢性炎症指标缓慢下降，临床症状好转，氧合改善；淋巴细胞无下降或短暂下降后恢复，提示激素治疗有效，免疫抑制作用有限，可继续应用，必要时适当延长应用的时间；否则需及时停用。
六、小结
激素在新冠肺炎的应用不能单纯用是、否判断，应结合病理和病理生理学的变化特点和病原微生物的效应特点，总体要求严格控制激素应用，但在关键节点上短疗程应用，应用剂量应结合病情特点，并有评价效果的标准和防控副作用的对策。
