孟鲁司特是治疗哮喘、过敏性鼻炎的常用药物。但是 2020 年 3 月 4 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布黑框警告：孟鲁司特钠可诱发严重神经精神不良事件，建议限制其用于过敏性鼻炎的治疗（图 1）。
图 1 FDA 官网截图
FDA 根据可用的信息，重新评估了使用孟鲁司特的风险与获益。孟鲁司特产品说明书上已有描述精神方面的不良反应，包括自杀念头与自杀行为。但很多专业医务人员、患者及护理人员并不知晓此风险。所以 FDA 根据外部专家审议意见，为了强调此不良风险，决定发出「黑框警告」。
孟鲁司特的适应证
孟鲁司特在哮喘中的地位
孟鲁司特属于白三烯受体拮抗剂（LTRA），根据 GINA 2019，主要用于 2～4 级哮喘患者的「其他可选控制治疗」（图 2）。
图 2 GINA 2019 哮喘阶梯治疗方案（成人及 12 岁以上青少年）
解释一下什么叫控制药物、缓解药物与附加药物：
控制药物（Control medications）: 用于减少气道炎症，控制症状，减少未来风险（如急性加重与肺功能下降）。
缓解药物（Reliever medications）：又称急救药物，用于所有哮喘患者出现症状突破的按需缓解治疗，包括哮喘恶化或急性加重期间。减少或停用缓解药物是哮喘控制的重要目标，也是衡量哮喘治疗成功的标志。
附加药物：用于严重哮喘，经高剂量控制药物治疗（通常是 ICS-LABA）优化治疗，并治疗可变的危险因素，症状持续或/和仍有急性加重。
孟鲁司特在哮喘治疗中的地位不高，属于「其它可选控制药物」。哮喘的控制药物主要还是 ICS/LABA。
吸入激素（ICS）作用于影响哮喘的多个炎症通路而发挥作用，但是对半胱氨酰白三烯的作用很小，这可部分解释为何部分哮喘患者经长期 ICS 治疗后炎症控制不佳，症状仍有持续，而白三烯受体拮抗剂--孟鲁司特选择性地与半胱氨酸白三烯 CysLT1 受体结合，通过竞争性阻断半胱氨酰白三烯的生物活性而发挥作用。
2003 年 Thorax 有个随机双盲、并行非优越性的多中心研究，为期 16 周，n = 1192，用于比较孟鲁司特联合布地奈德与单用双倍剂量布地奈德（1600 μg/天）治疗成人哮喘的效果。两组对晨起峰流速（AM PEF）改善同样有效（33.5 vs 30.1 l/min）。治疗 3 天后，联合组与单药组 AM PEF 较基线明显更高（20.1 vs 9.6 l/min，p<0.001），提示孟鲁司特起效更快。而对于按需β受体激动剂使用、平均日间症状评分、夜间觉醒、急性加重、无气喘天数、外周血嗜酸粒细胞计数与哮喘特异性生命质量评分等指标，两组均有改善但无明显差异。
作者的结论是：对于单独使用 ICS 控制不佳仍有症状的成人患者，ICS 联合孟鲁司特与双倍剂量 ICS 比较同样有效且耐受性良好。
本实验研究对象是使用高剂量 ICS 仍不能控制的成人哮喘患者，作者的研究发现联合孟鲁司特可减少 ICS 的用量，与单独高剂量 ICS 疗效相似。哮喘患者如高剂量 ICS 仍不能控制症状，再增加 ICS 剂量非但不增加疗效，反而有可能增加药物不良反应风险，如呼吸道感染等，联合孟鲁司特虽未能锦上添花，但能降低 ICS 剂量，为治疗留下一些回旋余地（增加 ICS 剂量），可减少 ICS 的不良反应风险。
是药三分毒，如何权衡利弊
何为「黑框警告」？是 FDA 针对某一药物发出的「警报」，向医生强调说明某药潜在的严重不良反应，并限制其使用。
「黑框警告」的目的是严格适应征，尽可能减少使用以避免药物的严重不良反应事件。
比如莫西沙星也有黑框警告，主要是肌腱炎、跟腱断裂、外周与中枢神经系统不良反应：
有趣的是药物黑框警告也可撤销。原先 ICS+LABA 也有黑框警告，主要是考虑 LABA 可能导致严重的心血管不良反应。于是 FDA 发出强制性临床试验，要求进行上市后临床验证，4 家主要大厂商参与其中，根据上市再验证的大样本数据，证实了其安全性，2017 年 12 月 FDA 删除了 ICS+LABA 的黑框警告。
黑框警告就是禁用吗？显然不是，是要求更加严格适应症，适当限制其使用，权衡利弊，尽可能选用其它代替药物，以最大程度减少其严重的药物严重不良风险。
过敏性鼻炎需要防治结合，避免接触过敏原，一线治疗药物是鼻用糖皮质激素，其它可选择的药物有口服抗组胺药、肥大细胞膜稳定剂、减充血剂等，FDA 建议严格限制使用孟鲁司特。
而对于哮喘，我们应该认真治疗 GINA 及国内外指南，充分理解掌握其核心内容并灵活运用，对每一个患者制定个体化的治疗方案，避免一知半解生搬硬套，要与时俱进知识更新。根据 GINA 2019 哮喘阶梯治疗方案（图 2），首选控制药物与缓解药物是 ICS/福莫特罗，孟鲁司特仅作为部分 2～4 级哮喘的替代性控制药物，规范用药方案，尽量避免不合理使用孟鲁司特。
小结
1. 哮喘慢性持续期以 ICS/LABA 为首选，ICS 局部抗炎作用强，全身不良反应少；
2. 黑框警告不是禁用。经规范化管理，高剂量 ICS 仍然控制不佳的哮喘，可考虑选用白三烯受体拮抗剂--孟鲁司特；
3. 应充分考虑到其严重的精神不良反应风险，如自杀倾向，患者应知情同意，用药期间应密切观察；
4. 对原有神经精神疾病者应避免使用为佳。
作者：李勇
编辑：飞腾
首发：呼吸时间
参考文献
1. FDA requires Boxed Warning about serious mental health side effects for asthma and allergy drug montelukast (Singulair); advises restricting use for allergic rhinitis.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. www.ginaasthma.org.
3. 孟鲁司特钠片药品说明书.
4. Price D, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma[J]. Thorax, 2003, 58(3): 211-216.
5. Seymour SM, Lim R, et al. Inhaled Corticosteroids and LABAs - Removal of the FDA's Boxed Warning. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2461-2463.
6. 儿童过敏性鼻炎诊疗——临床实践指南 [J]. 中国实用儿科杂志, 2019.
