随着靶向治疗药物纳入医保以及治疗费用的下降，靶向治疗在基层医院肿瘤科的应用逐渐增多。
然而，相关治疗带来的不良反应尤其是罕见不良反应要引起临床工作的高度重视。
本文报道一例利妥昔单抗导致的间质性肺炎病例，以供参考学习。
病例回顾
男，55 岁，既往史：慢性乙型病毒性肝炎主诉：不明原因头痛伴肢体乏力 2 月颅脑 MRI 检查提示：右侧小脑半球及蚓部区域占位，考虑恶性肿瘤。于 2018-06-04 日行「开颅右侧小脑半球及蚓部占位切除 + 去骨瓣减压术」。
病理报告
患者术后复查头颅 MRI 提示：右侧小脑病变残留。
2018-06-27、2018-07-18 给予利妥昔单抗联合替莫唑胺方案化疗 2 周期。
具体用药：利妥昔单抗 600 mg ivgtt d1，替莫唑胺 300 mg po qd d1-5。
2018 年 8 月患者头晕、头痛较前加重，复查头颅 MRI 示右侧小脑强化病灶较前增大。
予以全脑三维适形放射治疗 DT 3000 cGy/15f，1 f/d，5 f/w。治疗后复查颅脑 MR 病灶明显缩小。
2018-09-13 开始患者出现间断发热，38.0℃ 左右。未诉咳嗽咳痰、胸闷气促、恶心呕吐。
查血常规、生化未见明显异常，降钙素原 0.072 ng/ml，痰培养未见致病菌生长；抗酸杆菌涂片阴性，G 试验阴性；11 项呼吸道病原体感染 IgM 阴性；血厌氧菌、需氧菌分别两次两套培养结果均为阴性。
其后经验性予以哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g ivgtt q8h 抗感染治疗。治疗后患者仍然反复发热，Tmax ≥ 40.0℃，并伴有呼吸急促。查体双肺仍未闻及异常。
9 月 20 日复查胸部 CT 提示双肺纹理征网格状、条索状，紊乱不清。双肺门未见增大。
纵隔未见偏移，心脏及大血管显示形态正常，纵隔内未见肿块及肿大淋巴结，未见胸腔积液及胸膜增厚。
胸部 CT 提示双肺间质性肺炎改变
血气分析提示酸碱度 pH 7.453、pCO2 27.2 mmHg、pO2 44.5 mmHg、实际碳酸氢根 18.6 mmol/L、标准碳酸氢根 21.1 mmol/L 血氧饱和度 85%。
结合患者治疗经过，考虑利妥昔单抗所致的双肺间质性肺炎。给予甲强龙 80 mg ivgtt q12h 抗炎治疗。
最后因医治无效患者于 5 天后临床死亡。
思考讨论
利妥昔单抗所致间质性肺炎？
本患者诊断「中枢弥漫大 B 细胞淋巴瘤」明确，治疗过程中使用利妥昔单抗靶向治疗。
分子靶向药物是当今抗肿瘤的趋势，利妥昔单抗可以与 CD20 抗原特异性结合。长期以来，利妥昔单抗在临床广泛使用，其安全性和疗效都得到了认可，NHL 的缓解率明显提高，并在免疫相关疾病的治疗中也显示出很好的疗效。
两疗程后第 7 周患者出现发热不适，相关检查未发现肺部感染的证据，但胸部 CT 检查提示间质性肺炎。
结合患者诊疗经过，考虑利妥昔单抗所致间质性肺炎。
间质性肺炎以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为基本的病理改变，病毒感染是间质性肺炎最常见原因。
间质性肺炎临床表现为 ：
活动性呼吸困难、气急、气短，胸部 CT 检查表现为双肺磨玻璃影、网格状、蜂窝状、斑片状影。
肺功能检查为限制性通气障碍、弥散功能降低及低氧血症。利妥昔单抗引发的间质性肺炎（RTX-IP）发生率较低，起病隐匿，病理机制不明，症状不典型，但一旦出现症状往往病情急、重，进展快，需引起临床医生重视。
（1）RTX-IP 发生率相对较低，根据目前统计约为 3.5% ～ 9.6%；
（2）中位发病时间为利妥昔单抗治疗 4 个周期后，累及剂量达到 1500 mg/m2 或总量达到 2595 mg 时 ，常发生在最后一次利妥昔单抗输注 15 d 前后 ；
（3）患者表现为无明确诱因出现发热、乏力、干咳，严重者有呼吸困难。淋巴细胞绝对值小于 1×109 为 RTX-IP 发生的独立危险因素，也有多因素分析指出 ECOG 评分高、高龄、低白蛋白血症均是其危险因素
（4）胸部 HRCT 表现为明显的磨玻璃样改变。
利妥昔单抗诱导间质性肺炎发生机制尚不清楚，可能与细胞毒性 T 淋巴细胞的激活、细胞因子的释放和补体的活化有关。此外，利妥昔单抗对 B 淋巴瘤细胞具有诱导凋亡的作用，因而对机体正常的体液免疫具有一定的抑制和损伤，这也可能导致间质性肺炎的发生。
抗感染治疗是间质性肺炎治疗中的重要措施
目前，RTX-IP 发病机制尚不明确，也无统一的诊疗标准，但应引起临床工作者的重视。结合相关研究报道，近期有利妥昔单抗使用史，出现无明显诱因的发热、乏力、干咳等不典型症状的患者，要考虑到 RTX-IP 的可能，有轻微症状者亦应引起注意，建议：
（1）短期内停止使用利妥昔单抗；
（2）及时行 HRCT，以早发现肺部影像学改变，如出现明显的磨玻璃样改变，在进一步寻找证据的同时应高度怀疑 RTX-IP，并尽早治疗，不必等到症状加重或血液病原学检查发现阳性指标；
（4）对于高龄、治疗前一般情况差、处于化疗后骨髓抑制期（特别是淋巴细胞绝对值 < 1×109/L）的患者要特别注意保护及病情监视，并告知其 IP 发生的可能；
根据相关文献报道，对于利妥昔单抗引起的间质性肺炎，建议给予大剂量糖皮质激素冲击治疗。此外亦有大剂量激素联合免疫抑制剂治疗间质性肺炎的报道。
抗感染治疗是间质性肺炎治疗中的重要措施，激素治疗的同时预防性应用抗生素可能改善患者预后。
本患者明确诊断后虽给予大剂量甲强龙抗炎治疗、抗生素预防感染，但患者对治疗效果差，最终因治疗无效死亡。死亡可能与确诊时机较晚、间质性肺炎严重有关。因此对于使用利妥昔单抗后出现不明原因发热、胸闷气促、呼吸困难的患者建议常规行胸部影像学检查，以早期明确诊断，综合治疗改善预后。
本文首发: 肿瘤时间
编辑：研小茜
参考文献
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