氯吡格雷是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物，部分患者由于个体差异、合并用药对氯吡格雷代谢的影响，达不到预期的抗血小板作用，血管事件往往得不到很好的控制，作为临床医师我们必须掌握相关药理学知识，尽可能个体化给药，精准治疗。
一、药代动力学
氯吡格雷是噻吩并吡啶类前体药物，本身无活性，需经肝脏 CYP 代谢酶的活化后方能发挥药效。
图 1 氯吡格雷活化过程
活化过程：第 1 步氯吡格雷代谢为 2-氧-氯吡格雷，第 2 步代谢生成活性硫醇代谢物。
细胞色素 P450 酶体系中 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 等多种酶均参与氯吡格雷的活化，CYP2C19 作为参与两个步骤的关键酶对氯吡格雷的活化至关重要。
二、药理学机制
图 2 氯吡格雷药理学机制
氯吡格雷活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷受体 P2Y12 结合，减少 ADP 结合位点，阻断 ADP 对腺苷环化酶的抑制作用，促进 cAMP 舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体结合及继发的 ADP 介导的 GP IIb/Ⅲa 复合物的活化，抑制血小板的聚集。
三、为什么一样吃药，疗效却有差距？
１、基因的多态性
早在 2010 年，美国 FDA 就宣布氯吡格雷抵抗的「黑框警告」，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与 CYP2C19 功能缺失的等位基因有关。
CYP2C19 作为参与两个步骤的关键酶，在氯吡格雷的肝脏代谢活化过程中占据着重要地位，目前已知的 CYP2C19 变异类型已超过 25 种。
根据 CYP2C19 的不同基因型表现，可分为 4 种代谢表型：
慢代谢型者 CYP2C19 酶活性降低，体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，抗血小板效力较弱，而超快代谢型患者（中国人群中频率极低）抗血小板效力强，出血风险增加。
CHANCE 研究基因亚组的研究数据显示，中国人群中 CYP2C19 慢代谢和中间代谢者为 58%，携带功能缺失基因使氯吡格雷的疗效降低 20%。
2、药物相互作用不容忽视
1）质子泵阻滞剂
目前国内外指南均推荐 PPI 作为防治抗血小板药物所致消化道损伤的首选药物，临床上氯吡格雷和质子泵阻滞剂联用很普遍，而 PPI 主要是通过肝药酶细胞色素 P450 代谢，参与 PPIs 代谢的主要为 CYP2C19 和 CYP3A4，以 CYP2C19 所占的比例大，与氯吡格雷有相同代谢途径，合用时会产生药酶竞争性作用，影响氯吡格雷药效。
因此质子泵抑制剂预防性应用专家共识（2018）指出：若联用氯吡格雷抗血小板治疗者，应选用对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑（40 mg/d）或雷贝拉唑（20 mg/d），前 6 个月每日服用，6 个月后间断服用。
2）他汀
CYP3A4 是他汀类药物代谢的主要途径，同时 CYP2D6 和 CYP2C9 也参与了他汀类药物的代谢，依据他汀类药物在体内代谢途径可分为：
理论上经 CYP3A4 代谢他汀（阿托伐他汀，辛伐他汀）与氯吡格雷 CYP3A4 代谢路径存在潜在竞争关系，影响氯吡格雷的活化。
但目前他汀类药物与氯吡格雷相互作用的临床证据尚不统一，大部分临床研究认为 CYP3A4 代谢与非 CYP3A4 代谢他汀类药物对氯吡格雷的抗血小板活性影响不大。
四、临床怎样检测氯吡格雷的治疗效果？
目前 VerifyNow P2Y12 和 VASP 检测因具有标准化操作方法而被欧美共识广泛采纳。
五、治疗推荐
首先看看临床药物基因组学实施联盟（CPIC）关于 CYP2C19 基因检测和氯吡格雷治疗指南推荐：
（点击查看大图）
再来看看 2014 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议：
① 不推荐常规血小板功能检测及 CYP2C19 基因型检测。
② 对于常规剂量氯吡格雷治疗时发生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死以及血栓风险高、高危病变 PCI 术后建议行血小板功能检测。
③ PCI 术后血栓高危、且计划调整 P2Y12 抑制剂治疗方案的患者，推荐行血小板功能检测，建议同时行 CYP2C19 基因型检测，并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。
最后，2018 血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识中也指出：对缺血高风险或治疗策略调整者，应进行血小板功能检测。
流程如下图： 
六、总结
氯吡格雷低反应性客观存在，与临床预后及缺血事件的复发密切相关，临床上应给与足够重视，基因检测联合血小板功能监测指导个体化抗血小板治疗策略是未来精准抗血小板治疗的方向。
参考文献：
[1] Wang Y, Zhao X, Lin J, et al. CHANCEinvestigators.Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy ofClopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or TransientIschemic Attack[J].JAMA, 2016,316(1):70-78
[2] Ahrens I, Schwarz M,Peter K, et al. Therapeutic Inhibitors of Platelet Aggregation – from Aspirinto Integrin Blockers[J]. Transfus Med Hemother, 2007,34(1):44–54.
[3] 单清, 孙安修. 质子泵抑制剂预防性应用专家共识 (2018)[J]. 中国医师杂志,2018,20(12):1775-1781.
[4] 中华医学会心血管病学会.2014 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 [J]. 临床荟萃,2015,30(4):366.
[5] Scott SA, Sanqkuhl K, Stein CM, etal. Clinical PharmacogeneticsImplementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy:2013 update [J]. Clinicalpharmacology and therapeutics, 2013,94(3):317-323.
[6] 世界华人检验与病理医师协会, 中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会. 血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识 [J]. 中华医学杂志,2018,98(22):1743-1751
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