著名医学教育家威廉·奥斯勒曾经说过：「发热、饥荒和战争是人类的三大敌人，而其中发热是最大的敌人。」在病例讨论中，发热待查是临床医师最烧脑的猜谜游戏，最终的答案也往往是意料之外情理之中。今天就给大家分享这样的一个病例。
病例简介
1. 患者就诊经过
患者，62 岁男性，因「盗汗 9 月，反复发热 4 月」于 2020 年 5 月 15 日入院。
2019 年 8 月，无诱因出现盗汗，燥热感，但无咳嗽、发热等表现，未就诊。
2020 年 1 月底，出现 38℃ 左右发热，伴少许咳嗽咳痰、乏力纳差。于当地医院查胸部 CT 提示「右上肺软组织影，右肺炎性改变」，血降钙素原 PCT2.77ng/ml，血白细胞总数波动在 13～17×109/L，CRP130 mg/L。
2020 年 3 月 11 日，右上肺穿刺病理提示低分化腺癌，分期 cT3NxM0。期间患者仍有反复发热，予哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、伏立康唑抗感染，体温仍波动在 38-39℃。
2020 年 3 月 30 日行新辅助治疗，具体方案是紫杉醇+卡铂+信迪利单抗，同时继续予以抗感染。
出院后患者仍有间断低热，伴纳差便秘，双膝酸胀，2020 年 4 月 28 日无法耐受化疗，第 2 次仅予以信迪利单抗免疫治疗后出院。
但之后患者乏力纳差渐加重，体重减轻明显，仍有间断发热，再次住院治疗，予「万古霉素、头孢哌酮舒巴坦、氟康唑」联合抗感染，仍有发热，最高 39.5℃，遂转我院治疗。
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图 1：患者就诊经过一览
2. 入院后检查：
血常规：白细胞 15.3*10^9/L，中性粒细胞 80.9%，超敏 C-反应蛋白 216 mg/L
降钙素原：10.20ng/ml（参考值 0～0.5ng/ml)。
痰培养：肺炎克雷伯杆菌少量。
肿瘤指标中细胞角蛋白 19 片段 5.7 μg/L（参考值 0-3.5ug/L)；AFP、NSE、PSA、SCC、CEA、CA199、ProGRP 均正常范围。
胸部 CT（2020-5-19）右上肺肿块，内部有低密度坏死区，其余肺野未见异常。
图 2：2020-3-10 的胸部 CT 显示右上叶内带肿块
图 3：2020-5-19 胸部 CT 显示右上肺病灶增大
3. 入院后治疗：
患者入院后予以美罗培南联合米卡芬净抗感染，但体温每日均发热（多以夜间为主），体温最高达 39.1℃。
第五天给予口服塞来昔布后，患者体温恢复正常 2 天，后因患者服用此药后出汗多，患者拒绝服用后停塞来昔布。结果停塞来昔布第二天再次发热。后因患者病情较重，自动出院。
图 4 患者的体温表
4.病例分析：
本患者长期发热，且多以夜间高热为主，经过各种影像（包括 PET）和实验室检查（血尿培养），除肺部肿块以外，未找到其他可疑的感染灶。至于肺部影像上除了癌肿以外，也没有其他叶段的病灶。痰培养虽然有培养出过肺炎克雷伯菌，但是根据药敏用药治疗也未见好转。
本患者已有多家医院多次长时间联合广谱抗生素（包括抗真菌药）联合使用，但发热仍持续，因此不能局限于感染性发热。而发热多以单峰热为主，需要警惕肿瘤热的可能。由于我院没有萘普生，加上患者既往有胃病，因此我们选择对胃部刺激小的 COX-2 抑制剂-塞来昔布控制肿瘤热。从治疗反应也可以验证肿瘤热的诊断。
5. 最终诊断：肿瘤热
肿瘤热的形成机制是什么？
肿瘤热，故名思意是肿瘤自身原因（肿瘤释放致热原、肿瘤引发骨髓坏死）导致的发热。其产生机制比较复杂，简单地说有两个主要机制。
肿瘤热是由肿瘤细胞本身产生内源性致热因子 , 肿瘤迅速生长 , 瘤组织相对缺血、缺氧引起瘤组织坏死 , 释放肿瘤坏死因子（TNF），TNF 是一种主要由单核-巨噬细胞系统细胞分泌的多活性蛋白质，可分 TNF-α 和 TNF-β，两者均有致热性，而 TNF 可能通过 PGE2 而致热，且 TNF 能诱导 IL-1，IL-6 的产生，TNF、IL-1 和 IL-6 均为内源性致热原，这些细胞因子激活下丘脑的视前核，通过诱导前列腺素 E2（PGE2）提高了体温调定点从而引起发热。而这些细胞因子又与肿瘤患者恶液质、疾病进展和对治疗反应差密切相关。
其次，肿瘤热的产生还是肿瘤坏死有关。一方面肿瘤内部的坏死组织释放出 TNF 和其他致热原，另一方面某些恶性肿瘤患者会引起骨髓坏死，从而导致破坏细胞内释放出的细胞因子和毒素。另外部分脑转移的肿瘤可直接破坏脑组织并激活磷酸脂 A2 引起发热。
肿瘤热如何诊断？
肿瘤患者诊断肿瘤热需要比较慎重，通常需要排除感染、药物热及其他原因才能诊断。当然重点还是与感染性发热相鉴别。
表 1 肿瘤患者发热需要考虑的病因
肿瘤热的诊断是排除性诊断和经验性治疗相结合的诊断。首先必须排除感染性疾病和治疗（包括药物和放疗）反应和药物热；其次通常需要充分的抗感染治疗无效的情况下才能考虑；第三，经验性地应用非甾体消炎药（首选奈普生）后体温恢复正常。
肿瘤热诊断标准：
1. 体温至少每天有一次超过 37.8 摄氏度；
2. 发热持续超过 2 周；
3. 缺少感染的证据：A 体格检查，B 实验室检查（包括痰涂片和痰培养、血尿粪培养、骨髓培养、脑脊液培养）阴性，C 影像学未发现感染病灶；
4. 发热缺少过敏机制，如药物反应、输液反应、化疗药物反应；
5. 经验性充分抗感染 7 天没有治疗应答；
6. 持续服用萘普生后体温可以完全正常。
肿瘤热的诊断流程：
肿瘤热如何从临床上判断？
什么情况下需要警惕肿瘤热呢？当然是充分寻找感染病灶和感染微生物未果，且已经充分抗感染的情况下患者仍持续发热，需要警惕肿瘤热。我们也可以从体温单上去寻找线索。
肿瘤热发热通常是单峰热（72% 患者），即一天只有一次发热，最经常出现的时间分别是上午 9 点和下午 5 点（分别 42% 和 37% 的患者）；另外 28% 的患者会出现双峰热，即一天有两次发热。
虽然从发热的峰值来看，肿瘤热很难与感染性发热鉴别（两者的中位数分别是 39℃ 和 38.7℃)，但是我们仍然可以从脉率的变化和发热的类型进行区分。一般来说，肿瘤热的脉率变化与体温关系密切，也就是只有在发热期间脉率会增快，而感染性发热时的脉率则不限于体温的变化。第二点是热型，肿瘤热几乎都是间歇热，也就是发热一段时间后体温自行恢复正常，但之后肿瘤未得到有效治疗的情况后又会再次发热；感染性发热出现间歇热的比例只有 1/3，另外 2/3 为持续性发热。
我们还可以结合治疗反应来判断肿瘤热，上面肿瘤热诊断标准中最后一条是「持续服用萘普生后体温可以完全正常」。由于肿瘤是肿瘤细胞产生的致热原，而萘普生阻断致热原，自然体温就恢复正常。但是，如果是感染引起的发热，即使使用萘普生可能短时间内会让体温下降，但只要药物 1-2 个半衰期后，体温会再次增高。有些患者甚至对于非甾体消炎药反应差，需要使用糖皮质激素才能让体温下降。
图 5 肿瘤热和感染性发热的体温变化：（a) 肿瘤热在使用萘普生后体温恢复正常，注意肿瘤热的最高体温点多 在每天中午出现；（b) 感染性发热则是持续性发热，体温在感染控制后正常。
肿瘤热的治疗
肿瘤热的治疗包括病因治疗和对症治疗，病因治疗是针对原发肿瘤进行手术、化疗、放疗、靶向治疗等方式杀死肿瘤细胞。
肿瘤热的对症治疗则是采取非甾体抗炎药，萘普生、布洛芬和 COX-2 抑制剂均有效，但萘普生起效最快，因此是首选。但是非甾体抗炎药由于其副作用，对于有上消化道疾病和肝肾功能不全者使用要警惕。
糖皮质激素也可以作为缓解症状的替代方案，但效果不如非甾体抗炎药，且也需要注意不良反应。
作者：沈凌
编辑：飞腾
投稿：xiangfeiteng@dxy.cn
题图：站酷海洛
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