哈佛教授:药物评价要坚持科学至上

2007-09-04 00:00 来源:丁香园 作者:jinwsapa
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哈佛大学医学院Jerry Avorn博士撰文:药物评价、科学至上

    在美国生活的很多部分中,如能源、国防、财政、制药,政府维持着强大的企业集团及公民间的平衡。但是这些领域中仅有一个——处方药,有着正式公开的将科学同国家决定过程整合的机制。美国药品批准的进程包括一个开放的系统,在此系统中外部的科学家们可加入FDA(美国食品药品监督管理局)的建议委员会,对可用的信息进行公开评价,并且修改建议以指导管理部门的决策。该方法的建立基于这样一个认识:在药物的获益和风险上学院及临床机构中有着巨大的知识源及判断基础(一种任何国家机构内部都无法与之相比的专家知识)。在这种理论指导下,FDA的建议委员会系统有着成为柏拉图式理想的团体的热诚,其中的专家们在没有任何利益追求的驱使下自由的贡献他们的智慧以指导制订合众国的决定。

    当然,这个系统并不是一直像它应有的那样运转的。最近几年,FDA对于有着利益诉求者加入委员会的批准严厉程度有所下降,而忽视了这些约束对决定的影响。科学仍然有可能在之后的政策制定过程中被击败,就像FDA委员驳回了最近外部及内部专家一致提出的紧急避孕药(女用紧急避孕药)的安全性问题一样。不幸的是,刚获重新授权的对该机构的用户付费机制将在未来5年的时间内使FDA的内部药品监察人员的工资继续依赖于药厂,对于科学、商业以及联邦政策及制定外部独立委员会的更新的考虑已经变得更为紧迫。

    即使科学微弱的声音可能经常无法同强大的投资者以及意识形态相比,仍存在着一些激动人心的迹象。同一个授权法案中,在很多方面让人很失望,严格了外部专家的利益获取方式。此外,在一些相似药物上,对比前些年的一些建议最近部分委员会意见提供了有趣的对比。

    在1999年批准罗非昔布(万络,默克)的过程中,FDA内部评审人员注明了对于心血管风险的早期信号。但是建议委员会关注的是该药物相比其他的非甾体类抗炎药(NSAIDs)有更少的胃肠道毒性,虽然这样的优点仍未被确信证实。当一年后对比罗非昔布同荼普生的临床试验中4倍的心梗发生率被报道时,该机构接受了默克对于该问题的解释:上述结果是因为萘普生的心脏保护作用引起的。

    我们快速来到2007年,同一家公司正在寻求FDA对依托考昔(Arcoxia)的批准,这是同一类的新药。默克最初设想该机构将批准对比依托考昔同双氯灭痛的试验(一种被广泛怀疑有心脏风险的NSAID)。花费了很长时间以及很多金钱之后,默克向FDA提交了依托考昔对比双氯灭痛有着几乎同样的心脏事件。但是这次,FDA采取了最严格的内部审评。David Graham想专家委员会提交了批准另一种有潜在心脏副作用的环氧合酶-2抑制剂的关联的数据。是否应同更合适的药物进行对比(如奈普生),Graham和其他人进行了讨论,而且增加的心血管风险已经被澄清(见表)。委员会几乎一边倒的投了反对批准票。如果双氯灭痛也出现了心脏风险,该委员会同意,FDA不应该批准一个没有被证明优于该风险的新药物。3这个决定不仅背离了原始实验设计,而且背离了FDA对于已有类型的新药物无需较其前代药物更安全及有效的一贯观念。该委员会的投票是如此的有倾向性,使该机构困惑于放过了5年中同罗非考昔大量使用相关的心梗风险,并且不得不同意其建议。

    在节食类药物中的另外一个决定则体现了FDA外部专家的自信。在1995年,FDA审评了右旋氟苯丙胺的上市申请,之后以Redux(Interneuron)的商品名进行销售。它的前体药物,芬氟拉明,有着可以被忽视的降低体重的作用并且可以引起致命的肺动脉高压;并没有任何清晰的证明其光学异构体在任一方面优于它。在一个单侧临床试验中,生产商出示了这样的试验结果:被随机分配服用右旋氟苯丙胺的患者对比服用安慰剂的患者降低了大约6磅的体重,这并不是医学上的突破。该公司宣称基于人口基数,这样的体重降低效果可以减少高血压、糖尿病以及心脏病的发病,但是没有任何用于支持这种猜想的临床数据。仅在专家委员会建议不批准该药物的2个月后,FDA召集了之前的专家们再次讨论上述问题。没有提供重要的新数据,一些有怀疑的委员会成员没有参加第二次会议,但是药物被批准了。Redux之后被证明不是一个有效的减肥药;伴随着预期外的心瓣膜损伤,预期的肺动脉高压也出现了。该药物在1年后撤市了,它的生产商自那之后支付了超过200亿美元用于遭受了损伤的患者及他们的律师。

    利莫那班在这个有利可图的减肥药市场上有着另外一种命运。其鼓吹者说它可以降低食欲,减少脂肪,并且帮助人们戒烟。面对着富人们这么多的潜在困惑,其生产商赛诺菲-安万特决定试水有着降低食欲适应症的重磅药物市场。利莫那班比右旋氟苯丙胺的效果稍好,临床试验证明它对比安慰剂可降低13磅体重。但是该药物似乎也可以增加抑郁(有时为严重抑郁)、自杀、焦虑以及失眠的风险。无视上述副作用,FDA的工作人员在2006年2月对此药签署了一个鼓励性的“批准”。但是当专家委员会在2007年6月审评了该药物后,他们意见一致的反对该药物。不久,生产商将申请收回了。

    该机构最近正在强调一个格列酮故事中的新加入者。1997年,该类药物的第一个申请,曲列他宗(Rezulin, Parke-Davis)被观察到可诱发爆发性肝坏死,有时甚至是致命的。全球注册主管当局迅速得出了该产品有无法预估的风险-收益比,因此该产品从市场上撤市了,且几乎是在其批准的几个月内。但是FDA及其专家委员会仍在生产商再维持2年其在美国市场上的使用争论中摇摆,即使几乎所有其他国家都停止使用了。10年后的现在,曲列他宗的小兄弟罗格列酮(文迪亚,格兰素史克),被证明增加了充血性心衰和心梗的风险,且不能被其带来的临床效果抵消。2007年7月30日召开的一个专家委员会上,没有对数据主导的新时代的形成加油。该委员会的投票结果,20比3,使罗格列酮导致2型糖尿病患者心肌缺血的风险被确认了,但是该药物仍维持使用。这个决定比较Rezulin redux(包括Redux)的解决更有说服性。文迪亚在1999年上市后处方量很大,部分参与者强调无论是生产商还是FDA均没有进行足够的安全性研究以提供清晰的结论。

    批准、处方以及处方药安全性监测涉及了科学、注册法规、临床判断、商业以及政治的复杂的相互影响。在这个剧烈改变的环境中科学并不是那么容易占据主导地位的,但是尽管有像罗格列酮这样的失误,一个开放的有着比能源、财政、国防部分更多对数据负责的公众决定的模型正在建立。尽管国会正在坚持允许产业资助FDA的预算,科学团体的独立性仍然是一个重要的部分,并且引导着关键的分析、使它的声音能够被清晰地听到以保证药物审评决定将被数据所引导。

 注:Avorn博士,哈佛医学院医学教授,Brigham and Women's Hospital遗传药理学及药物经济学部主任。曾经为万络相关起诉的专家起诉人,以为公众谋利。

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