编者按：在2014年世界哮喘日来临及2014年美国胸科学会年会召开前夕，The Lancet 和LRM杂志分别发表了针对哮喘的一系列综述文章和社论。
丁香园呼吸频道已先后编译并发布了上述系列文章中的社论：儿童哮喘的防控（http://chest.dxy.cn/article/75064）及综述：室外空气污染与哮喘（http://chest.dxy.cn/article/75204），本文是该系列文章中的一篇综述，主要关注了学龄前喘息的诊断与治疗。
文章评估了学龄前喘息和哮喘患儿可预防的危险因素、证据基础上的治疗方法及远期预后等，包括了所有学龄前喘息和哮喘表现型，但由毛细支气管炎和其他疾病（如心脏疾病、解剖畸形或其他肺部疾病）所引起的喘息则被明确排除在外。
概述
与发生在较大儿童和成人的喘息或哮喘相比较，学龄前儿童（年龄≤5岁）的喘息占用了相对更多的大量医疗资源，并给人们带来了诊断方面的挑战。虽然，目前已经发现了几种类别的表现型，但迄今还没有证实哪种表现型可用于确定对具体治疗方法有反应的个体。
幼儿喘息与遗传、胎儿期及产后环境等危险因素相关。几个队列研究结果表明，喘息儿童在学龄前的6年中存在的肺功能缺陷，会一直持续到其成年早期和中期，提示小儿出生后最初几年喘息易感性增加，可能导致长期后遗症产生。
对有间歇性症状或遗传性过敏症儿童的研究表明，每日吸入糖皮质激素似乎是复发性喘息最有效的治疗方法；而间歇性大剂量吸入糖皮质激素则对无间歇性症状、病毒所致的中至重度喘息有一定效果。白三烯受体拮抗剂的疗效尚不明确。下一步，应重点对改善学龄前儿童喘息短期和长期预后的方法进行研究。
学龄前哮喘和喘息的发病现状
学龄前儿童的哮喘发病率较其他任何年龄组都高，在过去一年内有过1次哮喘发作的比例为48%，其每年因哮喘而急诊的比例也达到了23/1000-42/1000，明显高于6-70岁年龄组患者（15/1000）。此外，在住院率方面两个年龄组的比较也存在与上述相类似的差异。
在发展中国家，学龄前儿童喘息可能被误诊为肺炎，或因相关疾病定义间的重叠而导致其治疗不足及哮喘发病率和死亡率的增加。所以，学龄前儿童哮喘控制不良给全球经济带来了沉重负担。
在欧、美地区1-6岁的儿童中，近50%的儿童报告其在6岁前至少有一次喘息表现，并有约1/3的儿童在过去的6个月内有过喘息发作，这些结果与加拿大报告的0-5岁儿童喘息发病率22%一致。
诊断方面的挑战
喘息只是一个症状，而不是一种疾病，其主要表现为患者在呼吸时出现持续性的哮鸣音。喘息提示呼吸道内存在狭窄或梗阻。由于学龄前儿童喘息可与多种疾病相关，因此，对其进行诊断和处理具有很大的挑战性。在病因明确前，对喘息的处理只能像处理腹痛或疲劳等症状时一样，既让人头疼又难以精确（因为误判）。
所以，确定学龄前儿童喘息的真正病因，是实现合理防治的基础，也是人们必须面对的巨大挑战。
小儿喘息最常见的两个原因显然是毛细支气管炎和哮喘，但要准确诊断与喘息相关的各种疾病却很困难，以致许多儿童因缺乏精确的诊断而被贴上所谓喘息的标签。
喘息较少见的原因包括先天性解剖异常，异物，其他肺部疾病（例如，囊性纤维化），心脏疾病，免疫系统及胃肠道疾病等。在诊断时，应注意考虑这些疾病的可能性，特别是在不典型病例或患者对治疗反应欠佳时更是如此。
毛细支气管炎是小儿出生后第一年内最常见的急性病毒性下呼吸道感染。与哮喘类似，其发病高峰在秋季和冬季。分别有10%和90%的小儿在出生后第一年和第二年会受到该病的侵袭。呼吸道合胞病毒是毛细支气管炎最常见的病因，但其他一些病毒可能也与之相关。该病通常为良性病程，有10%的患儿需住院治疗，总死亡率在0.2%-0.5%之间。
毛细支气管炎通常被定义为：年龄小于12-24个月的小儿首次出现喘息（美国和加拿大）或呼吸道啰音（英国），并存在病毒感染的临床证据（如感冒或发烧）。细支气管的感染导致患儿气道水肿、炎症、黏液堵塞、支气管痉挛及内膜坏死，而所有这些都会加剧其气道阻塞。
毛细支气管炎对支气管扩张剂、肾上腺素、氧气湿化、抗胆碱能药物和糖皮质激素等治疗的反应欠佳。而高渗盐水雾化治疗，以及针对不同病理生理机制的联合治疗可能有较好的疗效。相比之下，学龄前儿童哮喘则对支气管扩张剂及糖皮质激素吸入治疗有更好的疗效反应。
虽然上述2种疾病存在一定差异，但要明确学龄前儿童喘息的潜在病因并非易事。原因之一是在最终被诊断为哮喘的儿童中，毛细支气管炎常常是其一系列喘息性疾病中首先出现的一种；而这种发病顺序也引发了有关毛细支气管炎是否是小儿易发哮喘的标志或原因的争论。
喘息诊断困难的原因之二，则可能起源于“学龄前儿童不存在哮喘”的旧观念。之所以会产生这种旧观念，可能与许多学龄前喘息儿童在其6岁后即不再发作，以及传统的肺功能测试只适用于6岁以上的人有关。
对于学龄儿童（年龄≥6岁）和成人哮喘的诊断，通常需要有气道至少部分可逆性阻塞和气道高反应性等客观指标的支持，这些指标一般需通过肺功能测试获得。尽管学龄前儿童的肺功能测试近年已取得了重要进展，但其使用范围至今仍仅限于专门的儿科实验室。
因此，在没有肺功能测试可用的情况下，对幼儿哮喘的诊断通常只能基于一系列的临床指标（如症状，家族史，和体检结果等）及排除性的方法来作出。而许多幼儿至少在一段时间内会存在毛细支气管炎和哮喘之间难以鉴别的情况。
例如，那些出生12个月后的小儿首次出现对哮喘治疗反应欠佳的喘息性疾病时，就会面临这种诊断困境。一些工作组甚至会因为是否推荐为此类患者做出哮喘的诊断而犹豫不决。
喘息的表现型
近15年来，人们在预测学龄期儿童出现持续性哮喘的风险方面付出了很多努力，研究者通过队列研究确定了学龄前儿童喘息的不同表现型，并用以检验不同治疗策略和可能提供的早期治疗的效果。
基于美国的图森出生队列研究，Martinez等人于1999年提出了第一个相关的表现型分类方法，其将学龄前儿童喘息分为早期持续性，迟发性，和一过性3类，并描述了喘息发病年龄与患儿6岁时的预后（喘息缓解或持续）之间的关联。
此后，又有几项研究借鉴了这种分类方法，虽然其中有些方法基于喘息发作的时间有轻微改动，但总体看都是基于喘息的纵向轨迹来分类。
对于个人喘息轨迹的预后价值，以及与个人喘息轨迹相关的不同风险因素已进行了很好的研究，相关结果提示不同的喘息轨迹有不同的发病机制。
例如，持续性喘息与间歇性喘息的儿童相比较，其在3岁时的肺功能明显更差；在4岁时的气道阻力也明显更高。而遗传性过敏症与持续性、迟发性、以及中间性喘息之间的也存在关联（这里，中间性喘息是指介于早发性与迟发性喘息之间的一种亚型）。此外，一些研究已经证实了这些喘息表现型与17q21基因位点变异之间的联系。
该位点是与儿童哮喘相关且最一致被复制的变异区。已知该区域的变异与持续性喘息密切相关，但其与其他喘息表现型间的相关性，则没有多少证据。另一项研究描述了17q21基因变异与6岁后哮喘发生风险之间的相关性，发现这种相关性只存在于出生早期曾患过人类鼻病毒相关喘息性疾病的儿童中，提示哮喘发病与基因-环境的相互作用有关。
虽然基于纵向症状的分类对于流行病学研究是有用的，但由于没有良好的生物标志物或预测因子，可用于前瞻性地预测哪种喘息轨迹的儿童需要随访，所以其临床价值不大。为此，有几项研究通过无预先假设（自由假设，hypothesis-free）的分析方法，试图采用基线特征、肺功能、气道反应性和遗传性过敏症等指标，来确定不同的喘息表现型。
然而，这些基于患者基线时可用特征的表现型分类方法虽然很有吸引力，却还没有经过前瞻性研究的验证。
自2008年以来，一些国际儿科组织（例如，欧洲呼吸学会和PRACTALL）相继提出了一些其它的表现型分类方法，且已被最近的治疗试验广泛采用。其中，基于临床症状时间性（发作性或持续性）和哮喘触发原因（单纯病毒，过敏原，锻炼，或多重触发因素）的分类方法，已被推荐用于帮助人们更好地做出治疗选择。
然而，随着时间的进展，不同医生之间、以及患者本身（很重要）对各种表现型特征的评估会有很大的差异，所以，即使是在三级保健机构的儿科，这些分类方法的使用也会受到很大限制，以致高达55%的儿童被评估出的表现型最终都会发生改变。
为了能用一个松散而又严格的指数更好地预测喘息患儿在其6岁时的预后，Castro-Rodríguez及其同事使用图森出生队列研究数据，采用喘息发病年龄、喘息频率、父母哮喘史、喘息是否伴有感冒、湿疹、过敏性鼻炎、以及嗜酸性粒细胞增多等指标，开发了一种哮喘预测指数（API）。
他们发现，在学龄期存在较少持续性哮喘风险因素的3岁以下儿童（API阴性），其喘息通常为一过性的，而那些API阳性的儿童则容易出现持续性哮喘。
随后，另一些出生队列研究，如来自英国的Avon父母与孩子纵向研究（ALSPAC），以及来自荷兰的哮喘和尘螨过敏的预防及发病率研究（PIAMA）等，也推导出了其他的预测指数，希望能预测出患儿在6-10岁时是否会出现符合定义标准的哮喘。
然而，这些所谓的哮喘预测积分用于喘息表现型的分类虽然已基本成型，并促进了人们对学龄前儿童喘息流行病学的进一步了解，但其在指导学龄前儿童喘息的治疗方面，仍存在以下五个明显的局限性，即：
（1）阳性预测值及敏感性较低，特别是在反复喘息的儿童中更低；
（2）这些指数在其推导人群之外的不同群体中的独立验证结果尚未公布；
（3）虽然这些指数经常被用于治疗试验中的患者分层或选择，但哮喘预测积分阳性和阴性的儿童对于治疗方法是否有不同的反应，目前的证据仍存在分歧；
（4）虽然不一定应提倡这样做，但目前普遍认为，预测学龄期出现持续哮喘风险较低的儿童应减少其预防性治疗；那些存在高风险的儿童应推荐更强力的治疗，而这种假设并没有得到验证；
（5）更为重要的一点是，有越来越多的证据表明，喘息症状的消失与患儿的预后之间可能并没有关联。
总之，迄今已提出的喘息表现型分类方法都有其各自的局限性。虽然不完善，但它们为哮喘预测提供了可能的方法。可能令人惊奇的是，这些预测评分不仅与喘息的表现型，而且与学龄前儿童哮喘的诊断标准也密切相关。
我们相信将缓解预测与哮喘诊断区分开来是很重要的。对于学龄前儿童哮喘，一般可以使用与学龄儿童和成人哮喘一致的定义来作出临床诊断，而如果可能的话，也应在学龄前儿童中使用非侵入性肺功能检测的诊断方法。
按照哮喘全球倡议的建议，幼儿哮喘肺功能检测方面的诊断标准仍然是：存在可以用吸入支气管扩张剂或糖皮质激素治疗试验所证实的可逆性气道阻塞。
考虑到学龄前喘息的异质性，其诊断方面最重要的进展应出现在客观检测工具的使用上，要通过现有或将要开发的检测工具（如气道测径仪、肺功能检测仪等），证实患儿存在可逆性的气道阻塞；并确定出适用于评估幼儿气道炎症类型和程度的诊断指标，例如，非侵入性的炎症标志物，包括代谢物组学的检测等。
同样，这些工具应有助于确定表现型与不同的治疗反应和预后间的相关性，并能克服随时间而出现的患者自身报告指标的易变性，这些目标应该是下一步研究的重点。
早期喘息的危险因素
1、基因与产前环境的影响
学龄前喘息的异质性是由儿童的基因与其产前及产后环境因素之间独特的相互作用所定义的。事实上，有越来越多的证据表明，基因可编码一些潜在的表型，且这些表型会因为许多环境因素的激发而显现出来。
通过全基因组关联研究和候选基因分析方法，最近的技术进步已经确定了几个与哮喘相关的常见基因变异。然而，这些变异的大多数还没有在其他的研究中得到证实。一个例外是含有ORMDL3和GSDMB基因的17q21位点，该位点变异是与儿童哮喘相关最一致被复制的遗传危险因素。
最新的研究已经证明了该位点对于生命早期烟草烟雾暴露和呼吸道感染儿童的明显影响，提示基因与环境因素间存在着相互作用。虽然这些遗传风险因素的识别为洞察哮喘的发病机制提供了新的思路，但基因变异本身只占到了哮喘遗传可能性的一小部分。
而其他因素，例如基因-基因间或者基因-环境间的相互作用等，显然也可以通过上位或表观遗传机制在哮喘的遗传特性方面发挥重要作用。
孕妇吸烟与一过性早期儿童喘息（3岁前出现喘息，但6岁前已停止）相关。相比之下，迟发性喘息（3岁前无喘息，但6岁前有喘息）与母亲哮喘、男性、以及早发性鼻炎相关，而持续性喘息（3岁前出现，且6岁时仍存在的喘息）则与母亲哮喘、喘息的发生频率、儿童哮喘的诊断、以及遗传性过敏症相关。
值得关注的是，怀孕期间哮喘严重且控制不良的女性与那些患有轻、中度哮喘，或已控制的重度哮喘孕妇相比较，其产下的孩子在12岁之前被诊断为哮喘的可能性要高27%。这或许说明孕妇的哮喘控制状况及其严重程度，可能会影响其后代的哮喘发病率、哮喘的长期控制，及其遗传性过敏症的病程等（尽管这个假设还没有得到证明）。
来自澳大利亚珀斯的一个出生队列研究发现，与同龄的孩子相比较，那些在1月龄时出现肺功能受损，且在12个月龄时存在持续气道高反应性的儿童，在其11岁时出现持续性哮喘者明显更多。另一个来自哥本哈根的出生队列研究观察了411例存在哮喘风险的儿童，结果也发现那些后来在7岁时发展为哮喘的儿童，在其1月龄时存在明显的气流受限。
两个主要的假说可以解释幼儿时代肺功能降低与学龄前哮喘症状发生间的关系，即：遗传易感性以及与妊娠相关的某种因素，例如母亲控制不佳的哮喘、吸烟、或母亲对药物治疗的态度等。这些因素不仅会影响儿童的发病率，也会影响儿童在其婴幼儿期、学龄前期、甚至整个童年期哮喘的进展。
2、后天环境
一些观察性研究显示婴儿期的几个危险因素与学龄前喘息相关，但其潜在的联系机制仍需进一步研究。这些因素包括婴儿期体重的迅速增加，吸烟、交通相关颗粒、以及内毒素等环境因素的暴露，对乙酰氨基酚使用，上幼儿园，以及有年长的兄弟姐妹等。其中，后两种因素可能会增加幼儿接触呼吸道病毒的机会，并进而增加其罹患学龄前喘息性疾病的风险。
母乳喂养似乎对减少喘息发病有一定作用。虽然这些环境因素会增加学龄前儿童喘息的风险，但他们并非哮喘形成的必备危险因素。这里，我们重点关注呼吸道病毒感染和婴儿期体重增加，这两个明确与随后的哮喘发生相关的危险因素。
一些研究结果支持多重打击学说，即婴儿期处于呼吸道病毒感染的易感期，以及遗传性过敏症的致敏期，这2者的双重打击可能在哮喘的发病机制中起到了关键作用。但这种作用与哮喘之间究竟是因果关系，还是它们仅是促发了患儿的遗传易感性，目前仍不清楚。
高达50%的儿童在学龄前期至少患过一次伴有喘息的病毒性下呼吸道感染，而人类鼻病毒和呼吸道合胞病毒是这些感染最常见的病原。
一些研究已经证明了在生命早期感染这两种病毒与患儿学龄期哮喘风险增加之间的关联，这种关联在有遗传性过敏症家族史的婴幼儿中尤其明显。尽管这些研究大多主要针对学龄期哮喘儿童，但Lemanske等人曾报告，在生命的第一年出现伴有人类鼻病毒感染的喘息性疾病，是患儿在三岁时出现喘息的强力预测指标，其比值比（OR）达到6.6。
在一个存在遗传性过敏症高风险的队列研究中，受试者生命第一年的人类鼻病毒或呼吸道合胞病毒感染与其6岁时特别高的哮喘风险相关，其中，人类鼻病毒感染者在生命第三年、第二年和第一年发生哮喘的OR分别为31.7、6.5和2.5，所以，儿童首次喘息性疾病的发病年龄可能对确定其随后的哮喘风险有预测价值。
已经提出了几种机制来解释病毒感染在哮喘起病时所起的作用。体外试验表明，人类鼻病毒感染可增加气道重塑介质，如血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的释放，并上调与干扰素和气道重塑途径相关基因，提示对易感期学龄前儿童的早期肺损伤可以导致其长期的后遗症。
最近发现呼吸道细菌感染与急性喘息发作也有关联，但其是否会也是患者远期预后的决定因素仍有待探讨。除了病毒暴露外，宿主因素，如童年早期的变应原致敏，以及干扰素反应缺陷等也可能改变敏感个体发展为哮喘的风险水平。但早期治疗是否可以改变这些相关性仍有待证实。
婴儿期的快速体重增加（不是长期的增加）与学龄前儿童的哮喘症状相关。Generation R研究（一项针对孕妇及其后代的前瞻性队列研究）显示，从出生到3个月龄期间的体重增加，独立于胎儿的生长模式之外，与小儿4岁前的喘息、呼吸急促、及持续性咳痰风险呈正相关。
另一个荷兰出生队列研究也证实，小儿出生后前3个月体重的快速增加，独立于出生时的体重，与其5岁时的1秒钟用力呼气量（FEV1）之间存在关联。这些结果得到了其他一些研究的支持，但这些相关性的发生机制目前还不完全清楚。
脂肪组织的快速获得会增加肥胖相关的细胞因子（脂肪细胞分泌因子）的分泌，并导致机体处于慢性炎症状态，而这种炎症状态可能会对小儿肺部发育和免疫系统发展产生不利影响，进而促进哮喘发病。
治疗对健康预后的影响
1、现有的证据
支持对学龄前喘息或哮喘儿童进行治疗的证据存在很多问题，例如，哮喘和学龄前喘息诊断上的国际差异；喘息表现型定义的长期变化；以及新近研究重点从哮喘严重程度到哮喘控制的转变等。尽管随机对照试验的数量，以及对用作证据试验的系统评价仍然相当少，但学龄前儿童喘息或哮喘治疗累积证据的强度最终还是在逐渐增加。
2、每日控制治疗
Castro-Rodríguez等对2008年前发表的，针对学龄前儿童反复喘息或哮喘的29项试验曾进行了一次系统评价。结果显示，每日吸入糖皮质激素治疗可显著减少受试者各种程度急性加重风险、因急性加重所致的退出风险、症状程度、及其β2-受体激动剂的使用，并能改善患儿的一秒钟用力呼气量（FEV1）。
此外，一项事后分析也表明，与喘息患儿相比较，每日吸入糖皮质激素治疗能更好地减少哮喘患儿的急性加重。
本文作者针对不包括在上述系统评价内的更新的试验也进行了一项荟萃分析，所纳入试验的受试者包含有或无遗传性过敏症及阳性API的混合性学龄前儿童。结果发现，与安慰剂相比较，每日吸入糖皮质激素治疗可使受试者需要救援性口服糖皮质激素治疗的急性加重风险减少40%以上。
针对有或无阳性API学龄前儿童复发性喘息的试验只有两个，因此，缺少每日吸入糖皮质激素治疗与突击性（Pre-emptive）大剂量吸入糖皮质激素之间相对有效性的证据，也无法得出令人信服结论。每日吸入糖皮质激素治疗必须长期坚持才能保持其疗效，因为受试者一年期治疗停止后的症状出现频率与安慰剂组并无显著差异。
值得注意的是，一个从出生一直随访到7岁的高危婴儿队列研究显示，哮喘儿童7岁时约40%的气流阻塞在其1月龄时即已出现，提示其存在产前或围产期预调程序模式。这一发现或能帮助确定高危儿童学龄前干预的机会窗口。但迄今为止，还没有随访至6岁的长期儿童试验，以明确学龄前儿童持久的症状控制性治疗，是否可以防止喘息或哮喘儿童的肺功能损害。
学龄前喘息或哮喘儿童汇总的出现需要救援性口服糖皮质激素治疗急性加重的相对风险（固定效应模型）。
每日ICS与安慰剂（A）和突击性高剂量ICS（B）治疗的组间比较。水平线的宽度代表围绕估测点的95%可信区间（实体方块）。估测点的大小代表每个试验在合并的汇总估测（菱形）中的相对权重（%权重）。垂直线代表无效线（相对危险度1.0）。ICS =吸入糖皮质激素。
与安慰剂相比较，每日白三烯受体拮抗剂治疗，不能显著减少有间歇性症状的发作性喘息患儿需要救援性口服糖皮质激素治疗的风险。有一个试验显示，每日白三烯受体拮抗剂治疗与受试者总体的喘息急性加重减少相关，而另一个试验则没发现这种相关性。
此外，所有的相关试验均显示受试者的无哮喘日数无明显变化（本文中无哮喘日数的定义为：无哮喘症状且没有救援性使用支气管扩张剂的日数）。
然而，与安慰剂相比较，每日吸入糖皮质激素者的无哮喘日数百分比明显更高，这与Bisgaard等人的研究结论一致。后者发现，与安慰剂组受试者相比较，接受每日氟替卡松治疗儿童无症状日数在75%以上者的比例显著增加。
但每日吸入和突击性吸入糖皮质激素组之间；或每日白三烯受体拮抗剂治疗与突击性白三烯受体拮抗剂或安慰剂治疗组之间相比较，受试者的无哮喘日数均无统计学意义。
学龄前喘息或哮喘儿童无哮喘日数百分比的平均组间差异（固定效应模型）。每日ICS与安慰剂组比较（A），每日ICS与突击性高剂量ICS组比较（B），每日LTRA与安慰剂组比较（C），每日LTRA与突击性LTRA组比较（D）。值得注意的是，有两个试验报告的是无症状日数百分比，因为研究人员推测，没有症状也就不会使用救援性支气管扩张剂。
水平线的宽度代表围绕估测点的95%可信区间（实体方块）。估测点的大小代表每个试验在合并的汇总估测（菱形）中的相对权重（%权重）。垂直线代表无效线（相对危险度1.0）。ICS =吸入糖皮质激素。LTRA=白三烯受体拮抗剂。
3、突击性控制治疗
对于病毒诱导的中、重度间歇性儿童哮喘，突击性吸入大剂量糖皮质激素可使其需要救援性口服糖皮质激素治疗的急性加重风险减少30%以上，相对危险度为0.68。
这些发现支持了对2000年发表的2项交叉试验的初步荟萃分析结果。该荟萃分析显示，接受了突击性大剂量糖皮质激素吸入治疗者需要救援性口服糖皮质激素治疗的风险减少程度接近具有统计学意义，相对危险度为0.53。而将上述风险比较转化为无哮喘日数比较时，同样没能达到有统计学意义的差异。
值得注意的是，婴儿首次及后续喘息发作时，突击性中等剂量吸入糖皮质激素治疗，并不能预防其喘息从发作性向持续性进展，也不能产生有统计学意义的显著症状缓解。
在报告上述终点的单个试验中，突击性白三烯受体拮抗剂治疗在减少患者抢救性口服糖皮质激素使用或无哮喘日数方面，与安慰剂或突击性吸入糖皮质激素组受试者相比较没有统计学差异。但有一项针对2~14岁儿童的试验显示，突击性白三烯受体拮抗剂治疗可明显减少患儿的医疗资源使用、临床症状、缺课率，以及患儿家长的缺勤率。
学龄前喘息或哮喘儿童出现需要救援性口服糖皮质激素治疗急性加重之合并后的相对风险（固定效应模型）。
突击性高剂量ICS与突击性LTRA组比较（A），突击性ICS与安慰剂组比较（B），突击性LTRA与安慰剂组比较（C）。水平线的宽度代表围绕估测点的95%可信区间（实体方块）。估测点的大小代表每个试验在合并的汇总估测（菱形）中的相对权重（%权重）。垂直线代表无效线（相对危险度1.0）。ICS =吸入糖皮质激素。LTRA=白三烯受体拮抗剂。
学龄前喘息或哮喘儿童无哮喘日数百分比的平均组间差异（固定效应模型）。突击性ICS与突击性LTRA组比较（A），突击性ICS与安慰剂组比较（B），突击性LTRA与安慰剂组比较（C）。值得注意的是，有两个试验报告的是无症状日数百分比，因为研究人员推测，没有症状也就不会使用救援性支气管扩张剂。
水平线的宽度代表围绕估测点的95%可信区间（实体方块）。估测点的大小代表每个试验在合并的汇总估测（菱形）中的相对权重（%权重）。垂直线代表无效线（相对危险度1.0）。ICS =吸入糖皮质激素。LTRA=白三烯受体拮抗剂。
试验中系统记录到不良健康事件（包括生长抑制）不多，以致无法对其进行荟萃分析。少量有效的数据显示，与安慰剂组相比较，每日低剂量和间歇高剂量吸入糖皮质激素治疗与受试者一个小的（但存在统计学差异）生长影响相关。后2组受试者与安慰剂组受试者身高的组间差异分别为1.1厘米和0.6厘米，相当于第四个百分位数的差异。
患儿父母和医生滥用间歇性大剂量糖皮质激素吸入治疗的可能，已提醒人们要谨慎使用这种策略。来自主要针对青春期前学龄儿童随机对照试验的系统评价结果显示，生长抑制程度与吸入糖皮质激素之间存在着明显的分子依赖，且研究结果不赞成选用二丙酸倍氯米松和布地奈德。
因而，在缺少针对学龄前儿童的可信数据的情况下，选择最安全的药物并对患儿生长进行仔细监测，似乎是这两个选项中最谨慎的做法。
上述这些结果表明了反复喘息发作及哮喘患儿每日吸入低剂量糖皮质激素治疗的益处（应注意，大多数相关研究包括或关注了有间歇症状或遗传性过敏症的患儿）；
同时也提示，对于由病毒引起的明显中度到重度喘息幼儿，如果其症状无间歇性发作（如，存在两次或两次以上需要急诊或救援性口服糖皮质激素治疗的急性加重），也可以从间歇性大剂量吸入糖皮质激素治疗中获益。
有关白三烯受体拮抗剂治疗的证据不太引人关注，相关试验较少是造成这种现象的部分原因。鉴于喘息的表现型识别困难，将每日吸入糖皮质激素疗法作为所有症状明显患儿的初始治疗似乎是合理的；对于由病毒所致的中、重度哮喘，如患儿对上述初始治疗无反应，可以考虑采用间歇性大剂量糖皮质激素吸入治疗。
然而，迄今为止，以下几个问题仍然没有明确答案，即：何种频率和严重程度的喘息或哮喘患儿应开始每日控制治疗；最佳的疗程是多少；以及如何平衡该年龄组每个治疗选项的安全性和有效性之间的关系等？
预后
1、哮喘的缓解与持续
在基于人群的研究中，大多数学龄前儿童的喘息症状到其学龄期时都将缓解。图森儿童呼吸研究显示，儿童3岁前出现的喘息，近60%会在其6岁时停止。在一项涉及103例出生后30个月内出现喘息的婴幼儿队列研究中，63%的患儿在其6岁时症状已缓解。
加拿大一项以人口为基础的，主要针对6岁前已诊断为哮喘儿童的研究显示，48%的受试者到12岁时会出现症状缓解。该研究还发现，那些在诊断为哮喘后的第1年内，曾因哮喘而住院或看过至少4次医生的受试者，在其12岁时出现持续性哮喘的风险较高，这表明患儿症状的严重程度或强度可能会影响（或预测）其远期预后。
一些更大和更近的出生队列研究，如ALSPAC和PIAMA研究也显示了同样的模式。但这些研究中的多数学龄前喘息患儿是一过性的早期喘息。此外，虽然其中大多数患儿的喘息症状似乎在其以后的生活中都会缓解，但有些儿童的症状会持续存在，或经过一段时间的缓解后，在成年期又出现复发。
2、肺功能
尽管从症状方面看，患儿似乎为良性预后，但出生队列研究的结果一致表明，学龄前喘息儿童作为一个群体，其在6岁时的肺功能存在永久性的损害。
事实上，在每日抗炎治疗尚不普及时代即已开始的若干纵向队列研究，如开始于1957年（澳大利亚墨尔本）、1958年（英国）、1972年（新西兰）、以及80年代（美国）的几个研究，对于儿童哮喘患者42岁以前的自然史都有很好的描述。
这些研究的结果一致表明：与无喘息的同龄人相比较，那些6岁前存在喘息症状的患儿在青春期和成年后，其平均一秒钟用力呼气量 （FEV1）预测值，及FEV1和用力肺活量比值分别有10%和5%的缺少或下降。这些肺功能缺失或许在患儿4岁或更小时即已存在，提示早期气道重塑对患儿肺部发育和肺功能有不可逆的长期影响。
此外，目前确有令人信服的证据显示，1~3岁，甚至10个月大的学龄前慢性喘息儿童存在伴有网状膜增厚和嗜酸性粒细胞性炎症的气道重塑。上述研究结果表明，学龄前喘息儿童不仅在6岁存在永久性的肺功能受损，而且其在6岁前建立起来的肺功能增长模式会一般持续到其成年的早期或中期。
在图森市儿童呼吸研究中，学龄前喘息组儿童在其2.4个月、6岁、11岁，以及16年时，经过身高校正的横断面最大呼气流量标准分数（Z分数）。Z分数显示受试者的测得值位于均数上下多少个标准差内。
出生后早期即出现持续性喘息患儿的呼气流量与那些迟发性喘息或从无喘息的同龄人相比较无显著差异，但在6岁时，他们的呼气流量相对于其它2组儿童有所下降。相比之下，那些存在一过性早期喘息的患儿则有早期和持续的呼气流量下降（经过美国胸科协会许可转自Morgan等的报告）。
3、患者特点对中期和长期预后的影响
喘息发病及缓解时的年龄、出生后早期发病的哮喘等，似乎与患儿的中长期预后相关。与无喘息或6岁时出现喘息的儿童相比较，那些存在一过性和持续早发性喘息患儿的肺功能有所下降。这提示不论学龄前喘息患儿发病和缓解时的年龄大小，其都可能存在早期的肺损伤。
然而，一过性喘息是否会导致患儿肺部发育出现不可逆的损害，目前的证据还存在矛盾。除了发病年龄外，出生后早期发病的哮喘似乎也会影响患儿的长期预后。事实上，尽管哮喘发作不频繁患儿的预后一般较好，但那些哮喘控制不良者（如童年早期存在频繁和严重症状的患儿），在其成年后出现持续性症状及肺功能损害的可能性较高。
也就是说，如果患儿反复出现需要急诊或住院治疗的喘息，其出现肺部发育受损的风险将增高。成年期哮喘的发病、持续时间及复发状况等，可能也会受到其生命早期时哮喘症状的影响。在22岁时被新诊断为哮喘的患者中，63%的人在其3~6岁时曾有过喘息发生。
此外，患者在成年早期因哮喘而住院的风险还与其以下因素有关，如学龄前期的哮喘发病、频发的呼吸道症状，以及其在9岁时测得的肺功能降低等。在成年早期因哮喘住院一次与一次以上者相比较，后者常有更早的发病年龄、更多的过敏反应，以及更严重的的肺功能损害。
总之，这些研究结果强调了童年早期症状的出现年龄、症状严重程度和强度等，对其成年后长期哮喘发病的重要影响。
现实中的差距
大多数有复发性和持续性哮喘症状的学龄前儿童没有接受日常抗炎药物治疗。其中的原因包括患儿的诊断或表现型不明确，缺少可信赖的、以证据为基础的治疗建议，感觉不到明显的治疗获益，医师不习惯处方长期控制性治疗药物，存在替代的间歇性治疗方案，以及患儿父母对推荐治疗的低依从性等。
而即使是已经接受药物治疗的患儿，其在发病与开始长期控制性药物治疗之间也常存在不必要的延迟。还有许多患儿接受的是突击性糖皮质激素吸入治疗，而且所用剂量比那些还没被证明为有效的剂量更低。
结论
不同表现型患儿的治疗效果及其长期健康预后，目前仍不清楚。这除了与表现型的定义变化不定有关外，还与以下因素相关，如发病年龄，症状严重程度，发病与开始首次控制性药物治疗之间的延迟，控制性治疗药物的选择，个体内随时间变化而出现的治疗改变，还有患儿的发病模式，依从性，持久性，及其对哮喘控制措施的综合利用等。
更为重要的是，研究人员还需要证实，在不考虑表现型的情况下，对于童年早期初次获诊哮喘的迅速控制，是否可以用于预测患儿的以下情况，如中长期的病情演变（缓解，持久性，复发性）；医疗资源的紧急使用（发病率）；及其所带来的医疗费用等。
学龄前儿童因为喘息和哮喘而占用了相对大量的医疗保健和经济资源；他们也代表了一个对肺部发育不可逆性损伤风险最为敏感的年龄组。那么，这种易感性是否是由基因决定的，并与妊娠相关的事件有关；以及这种易感性是否会因为在生命早期的肺部快速发育关键期发病、症状的严重程度及频率而增加呢？
长期的研究结果显示，其与生命最初几年逐渐发生的事件密切相关。研究表明，6岁后的持续性哮喘患儿，在其1个月龄时即存在肺功能减低，提示患儿肺损伤的发生不仅仅是由遗传原因导致的，一些可改变的妊娠相关因素可能也参与了其中。
队列研究显示，3-6岁时发生的喘息性疾病与患者童年和成年期的肺功能受损相关，而那些症状已经缓解的此类患儿，在其成年后的早期和中期会有更高的复发和发病风险。患儿在6岁之前建立起来的肺功能增长模式，通常会持续到其成年后的早期和中期；最终，其不仅会为患者终身持续性哮喘的发生打下基础，还可能增加其慢性阻塞性肺疾病发生的风险。
因此，成年早期和中期患者慢性气道功能障碍的种子，其实早在其生命的前期即已播下了。每日吸入糖皮质激素治疗，对于控制混合性喘息儿童人群的哮喘症状，并预防其急性发作显然有利；而高剂量突击性的糖皮质激素治疗，对于没有间歇症状的，由病毒诱导的中重度儿童喘息发作也有效。
早期呼吸道感染的预防或早期的症状控制性治疗，是否可以改变此类疾病的自然史仍有待检验。而着力提高对学龄前喘息儿童长期预后的改善能力，应是公共卫生方面优先考虑的重要课题。
