2004年中华医学会风湿病分会混合性结缔组织病诊治指南(草案)

2007-01-22 00:00 来源:丁香园 作者:中华医学会风湿病分会
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混合性结缔组织病(Mixed connective tissue disease,MCTD)是一种以系统性红斑狼疮(SLE),系统性硬化(SSc),多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病的症状相重叠为特征的风湿性综合征,其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP抗体。

该病病因及发病机理尚不明确。MCTD的发病与遗传素质,尤其是HLA-DR4、DR5有关。氯乙烯和二氧化硅是目前认为与MCTD有关的环境因素。与SLE不同,尚未有阳光照射或药物诱发MCTD的报道。研究资料表明MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病,如有极高滴度的抗U1 RNP抗体,高球蛋白血症,抑制性T细胞缺陷,循环免疫复合物存在,组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。有很多表现支持MCTD为一个独立的疾病:虽具备多种结缔组织病的重叠症状,但按传统分类标准不能确诊为某 种特定的结缔组织病,且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见;MCTD有极高滴度的抗u1RNP抗体,而其他抗核抗体滴度不高或阴性;与SLE相比,该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常;血管的病理改变与SSc一样,均表现为广泛的血管内膜和(或)中层增殖性损害,导致大血管和许多脏器小血管狭窄。本病患者免疫调节T细胞发育过程异常,与其他风湿病不同;常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。有些患者最终会转变成典型的SSc和SLE,故有人认为MCTD并非为一个独立性疾病。

发病年龄从4岁到80岁,大多数患者在30-40岁左右出现症状,平均年龄37岁。女性多见,占80%。日本一项研究表明MCTD的发病率是2.7%,与之对照,SLE的发病率是20.9%,SSc为5.7%,PM/DM为4.9%。我国发病率不明,但并非少见。
  
[临床表现]

MCTD患者可表现出组成本疾病中的各结缔组织病(SLE,SSc,PM/DM或RA)的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现,重叠的特征可以相继出现,不同的患者表现亦不尽相同。

本病急性发作少见,可以不明原因的发热起病。在疾病的早期,大多数患者主诉乏力,肌痛,关节痛和出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ANA,就应该严密观察病情的进展,是否会发生MCTD。

1.关节
  几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终发展为明确的关节炎,通常伴有RA常见的关节变形,如尺侧偏斜,天鹅颈畸形和钮扣花畸形,放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的MCTD患者类风湿因子(RF)阳性。

2.皮肤粘膜
  大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗,全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹,尤其是颧部红斑和盘状斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡,干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌,手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的MCTD患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。

3.肌肉病变
  肌痛是MCTD常见的症状,但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者,有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同,表明疾病活动。

4.心脏
  20%的患者ECG不正常,最常见的改变是右心室肥厚,右心房增大和室间传导损害。10-30%的患者出现心包炎,是心脏受累最常见的临床表现,心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下6条标准中如果具备4条或更多,则可诊断肺动脉高压:(1)劳累性呼吸困难,(2)胸骨左缘收缩期的搏动,(3)肺动脉区第二心音增强,(4)胸片示肺动脉增宽,(5)ECG示右心室肥厚,(6)UC1G示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。

5.肺脏
  85%的MCTD患者有肺部受累的证据,但大多数患者没有症状。症状包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重,有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。

6.肾脏
  25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在MCTD很少发生,通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征,但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象,与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。

7.胃肠道
  胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。65%以上的患者有症状和食道压力改变,与皮肤损伤的严重程度无关。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。

8.神经系统
  中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状,多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热,有时伴肌痛,有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征,脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。MCTD的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的高敏反应。脑出血少见。

9.血管
  中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变,组织学改变与SSc所见相似。所有MCTD患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变,73%患者可见灌木丛组织(bushy organization)。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张,与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率高。

10.血液系统
75%的患者有贫血,表现为慢性炎症性贫血。60%的患者Coombs试验阳性,但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见,75%的患者有白细胞减少,以淋巴细胞系为主,这与疾病活动有关。血小板减少,血栓性血小板减少性紫癜,红细胞发育不全相对少见。大多数MCTD患者有高丙球蛋白血症,33%的IgG分子有抗u1 RNP特异性。

[诊断要点]

对有雷诺现象,关节痛或关节炎、肌痛,手肿胀的患者,如果ANA呈高滴度斑点型,抗u1RNP阳性,抗Sm阴性者,要考虑MCTD的可能,如果抗Sm阳性,应首先考虑 SLE。高滴度抗u1 RNP应高度怀疑MCTD,因为它是诊断MCTD必不可少的条件。

1986年在日本东京举行的MCTD会议上,Sharp,Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准,1991年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准,以下四种均被广泛应用。

Sharp诊断标准(美国):
1.主要标准
(1)严重肌炎(2)肺部受累① CO弥散功能小于70%和/或②肺动脉高压和/或③肺活检显示增殖性血管病变(3)雷诺现象或食管蠕动功能减低(4)手指肿胀或手指硬化(5)抗ENA ≥1:10,000和抗U1 RNP阳性和抗Sm阴性;
2.次要标准
(1)脱发(2)白细胞减少 (3)贫血(4)胸膜炎(5)心包炎  关节炎(7)三叉神经病  颊部红斑(9)血小板减少(10)轻度肌炎(11)手肿胀。
确诊标准:符合4条主要标准,抗U1 RNP滴度>1:4,000及抗Sm阴性。
可能诊断:符合3条主要标准及抗Sm阴性;或2条主要标准和2条次要标准,抗U1 RNP滴度>1:1,000。
可疑诊断:符合3条主要标准,但抗U1 RNP阴性;或2条主要标准,伴抗u1RNP>1:100;或1条主要标准和3条次要标准,伴有抗U1 RNP>1:100。

Alarcon-Segovia诊断标准(墨西哥):
1.血清学标准 抗u1RNP≥1:1600(血凝法)
2.临床标准  (1)手肿胀(2)滑膜炎(3)生物学或组织学证实的肌炎(4)雷诺现象(5)肢端硬化。
确诊标准:血清学标准及至少3条临床标准,必须包括滑膜炎或肌炎。

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