发热待查 (fever of unknown origin，FUO) 临床上极为常见的症状，也是让绝大多数医生头痛的问题。今天，我们来结合《发热待查诊治专家共识》聊一聊如何规范化处置发热问题。
这几个基本概念，你是否都清楚？
1. 发热：
按照国际标准，口腔温度超过 38.3℃ 以上诊断为发热。但口腔多有不便, 更多时候用的是腋窝、耳温等等，换算公式约为：肛温-0.5℃ = 口温 = 腋窝温度+0.5℃ = 耳温+0.4℃。
2. 待查：
经常有发热患者就诊，用药两三天仍然发热，是不是就明确诊断发热待查了？有人在家发烧了 5 天才来看病，是不是就是发热待查？很多患者发热来诊后，通过血尿常规，胸片 CT 等检查，很快明确诊断，或者至少是可能性很大的诊断，是不是还是发热待查？
准确定义：发热持续至少三周以上，口腔温度至少三次超过 38.3℃ ，经过一个星期的门诊或者住院系统全面检查，仍然不能确诊。
3. 分类：
（1）经典型发热待查如前述。（也是本文讨论内容，以下提到的诊断和处理都是针对经典 FUO）
（2）住院患者的发热待查：入院时无发热，入院后发热超过 3 天，至少三次口温超过 38.3℃，或者三次一天之内波动超过 1.2℃。
（3）粒细胞缺乏症患者的发热待查：粒细胞低于 0.5 同时至少三次口温超过 38.3，或者三次一天之内波动超过 1.2 ℃。体液标本培养超过 48 小时，结果为阴性。
（4）HIV 感染患者的发热待查：有 HIV 感染，住院发热超过三天，标准同前。
常见病因有哪些？
发热待查的原因，人们研究很久，总结了很多。但是直到今天 ，临床上仍然用的是 1961 年一篇文献的结论，包括如下：
1. 感染：最常见感染性病因为结核和脓肿。
2. 非感染性炎症性疾病：比如结缔组织病，例如脉管炎、系统性红斑狼疮和风湿性多肌痛等等。表现为 FUO 的最常见风湿性疾病为青少年患者的全身型幼年特发性关节炎 (JIA，旧称 Still)，以及老年患者的巨细胞动脉炎 (GCA)。
3. 恶性肿瘤：表现为 FUO 的最常见恶性肿瘤为淋巴瘤 (尤其是非霍奇金淋巴瘤)、白血病、肾细胞癌、肝细胞癌或其他转移至肝脏的肿瘤。
4. 其他疾病：多种药物引起的药物热也是 FUO 的常见原因，其他还有肉芽肿性疾病、伪装热、溶血发作等。
虽然是上述简单描述，但是仍然有明显侧重：在后面提到的检查过程中，可以着重考虑。
一图理清处理流程
经典型发热待查诊疗的建议流程：
（来源：改编自《发热待查诊治专家共识》）
1. 判断是否属于经典 FUO
如前所述，是否符合 3 周、38.3℃、一周以上，之所以选择三周这个时间段，是因为常见的病毒感染，有三周内自愈倾向。注意既往的相关病史，尤其是粒细胞缺乏和 HIV 感染。
2. 初步筛查
基本原则：最重要内容包括仔细采集病史、细致的体格检查，以及频繁地重复评估。
（1）确定是否发热，记录热程，虽然现在由于抗生素和激素的使用，经典的热程很难再现，但是尽量做到为好。此外，如前所述，详细的询问病史，永远不过时，再精密的仪器，有时候比不上有耐心的医生的一张嘴，一支笔，尤其注意用药的具体情况和对用药的反应。
（2）既然已经以发热为主要问题，就不要麻烦，亲自给患者体温计，仔细看着测量体温，避免伪装热。每天至少测量 4 次：常规是 6 点、10 点、14 点、18 点，随时发热随时测量，超过 38℃ 的 30 分钟后复查。
（3）回归本科阶段学的诊断学，按照系统顺序询问发热伴随症状，从全身、皮疹、皮肤颜色、呼吸系统、消化系统、循环系统、泌尿生殖系统、内分泌系统、血液系统、运动系统、神经系统，尽量不漏地问下来，具体内容甚至可以翻着诊断学教材去问。
（4）仔细查体：常规的不必多说，容易遗漏的地方包括眼睑、皮肤、甲床、浅表淋巴结等等。规范的体检应该每天进行一次，前后对比。
（5）第一阶段辅助检查初筛：基本上类似于入院病人常规检查 ，包括三大常规（包括潜血）肝肾功能电解质血糖，心肌酶学，甲状腺功能，凝血功能全套，C 反应蛋白，血沉，降钙素原，在这些基础上，针对发热，做血培养三套（需氧和厌氧），中段尿培养和菌落计数，铁蛋白，免疫球蛋白，免疫固定电泳，淋巴细胞分类，自身抗体谱，肿瘤标志物，梅毒艾滋，影像学包括最基本的肺部 CT 和腹 CT 及腹部超声检查。
（6）上述五项内容，出现异常的，可以认为是诊断线索（PDC，potentially diagnostic clus），一定深究，反复完善病史，必须获得一个合理解释，需要时进行进一步检查（见后）。
3. 特异性检查
这个阶段费用比较高，部分检查为有创检查，并且很可能需要反复有创检查，需要和家属提前交代清楚。两个基本原则，第一特异性要高，不能大撒网，第二尽量无创到有创。
（1）按照前面的 PDC 进一步检查：比如，淋巴结肿大的，穿刺，活检，考虑特殊性感染，或者血液病时，骨髓穿刺活检，涂片，条件允许的话可以上流式细胞仪检查等等。如果脏器有脓肿可能，自然是进一步穿刺，获得病理诊断为好。
（2）PET-CT 和 PET -MRI : 在常规检查已经基本穷尽，无法获得线索时，可以考虑这两个绝对的土豪项目，阳性的有比较大的病灶指向性意义。同时，如果前期没有 PDC，并且 PET 阴性，多数预后良好。所以，PET 的意义在于指示可疑部位，指明可能方向，不能只靠 PET 确诊。
4. 治疗（对症治疗和诊断性治疗）
（1）体温控制：
a. 不超过 39℃，基本维持水电解质平衡即可，不需要处理发热。
b. 超过 39℃ 或者持续时间过长，应该积极控制体温，包括退热药物和物理降温，同时维持水电解质平衡。在体温调节机制正常情况下，不建议单纯物理降温。
c. 超过 40℃，或者可能有脑组织损伤或有感染性休克风险患者：除了退热药物以外，可以使用冷水擦拭，配合风扇，以及冰毯等，加速水分蒸发。
（2）诊断性治疗：
比如怀疑结核的抗结核治疗，怀疑疟疾的抗疟治疗，等等等的。但是，一定记得基本原则：选择的药物特异性强，疗效做够确切，安全性大，并且剂量要充足到能完成整个疗程，无特殊原因不能换药，保证诊断性治疗的可靠性。
（3）抗感染药物：
对于经典发热待查患者，使用抗感染药物，应该基于严格的临床病原学证据，尽可能在用药前，完善各项实验室检查，尤其是病原学标本的采样。（但客观条件限制，很难做到）。
（4）糖皮质激素：
效果没的说，感染性，非感染性疾病，都能退热。所以滥用情况也很多。但是必须知道，激素不但改变热型和掩盖临床表现，还会使潜在感染性疾病扩散和诱发二重感染，所以不建议使用，尤其不能用作退热药物。
（5）还搞不定怎么办？
对于始终无法确诊的患者，症状轻微的，可以门诊观察，考虑非甾体抗炎药控制病情，出现新的 PDC 及时进一步检查。此外一般情况下，即使完善了上述检查也无法确诊者，大多预后良好。
参 考 文 献
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6. Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis 2006; 38:632.
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8. 2017 发热待查诊治专家共识 中华传染病杂志 2017 年 11 月 第 35 卷第 11 期 641-655
