综述:儿科是否应全面禁用对乙酰氨基酚

2015-09-28 17:40 来源:丁香园 作者:sd3212
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摘要

在过去的几十年里,为了能对哮喘(或泛指的「喘息性疾病」)的起源及其近期发病率增长的原因有所了解,世界各地的人们已经付出了巨大的流行病学努力。聚焦于遗传因素的研究没有发现任何强到足以需要认真考虑的遗传特征,所发现的一些微小遗传特征也从没能被很好地复制。

相比之下,聚焦于环境因素的研究对于感染、过敏原和细菌产物等在哮喘发病中的作用得出了不同的结论,其研究方向也奇怪地从寻找哮喘的保护因素转向了寻找其诱发因素。

而对乙酰氨基酚暴露则成为迄今所发现的唯一一个表现出明显且一致流行病学信号的环境相关因素。几乎所有致力于上述问题的流行病学研究都发现,先前的对乙酰氨基酚暴露总是会增加所研究的喘息性疾病的患病率及其临床症状。那么,对乙酰氨基酚到底是真正的哮喘启动子还是一个无辜的旁观者?本文对这一问题进行了讨论和综述。

背景介绍

儿童喘息性疾病患病率在二十世纪最后几十年里的明显增加,引发了人们要阐明其原因的巨大流行病学研究努力。为了寻找作为喘息性疾病发病风险的遗传和环境因素,人们相继进行了一些非常大的横断面、纵向和前瞻性的流行病学研究。

其间,曾发现许多因素在一些研究中与受试者的哮喘患病率增加有关,但相关的结果却不能被其他的研究所复制。研究结果缺乏一致性不仅在表现在基因特征方面,在一些显然是最重要的环境因素,如感染,过敏原和细菌产物接触方面,也同样如此。

然而,让人意外的是,除了烟草暴露以外,先前的对乙酰氨基酚暴露,成为唯一一个持续显示出与喘息性疾病患病率增加相关的环境因素。几乎每一个相关的流行病学研究都显示出了同样的结果。

由于对乙酰氨基酚以往有非常好的安全性评价结论,儿科界不太愿意听到对乙酰氨基酚暴露与喘息发生有关的持续性声音,因此,反对对乙酰氨基酚使用议题的建立显得非常缓慢和艰难。

然而,自 Varner 等人 15 年前首次提出应用对乙酰氨基酚可增加喘息性疾病的患病率和发病率假说以来,支持这一观点的证据已经非常详细和成熟,以致支持对乙酰氨基酚与其无关的解释只剩下唯一一种可能:即所有指向对乙酰氨基酚的流行病学证据,都是因为该药只是一个可怜的、一直站在真凶旁边的无辜旁观者,而主要「犯罪嫌疑人」应该是感染和/或抗生素的应用。

尽管也有数据显示,对乙酰氨基酚的子宫内暴露和成人暴露通常与上述假说一致,也会增加喘息性疾病的发病率和死亡率,但本文将主要讨论其在儿童中使用的相关影响。

了解对乙酰氨基酚使用与儿童喘息疾病之间的关系,其重要性并不在于可以阐明后者令人关注的病因方面的理论问题;而在于它可能为儿科界所开辟的令人兴奋的前景。

因为,一旦证实对乙酰氨基酚可增加儿童喘息性疾病发生的假说成立,人们就可以推断出以下结论,即:只要通过限制对乙酰氨基酚的使用,而代之以布洛芬这一简单的干预措施,就可以减少人口基础上的喘息性疾病方面的负担。

然而,上述推测还有待证明。而且要限制对乙酰氨基酚的使用也还有一些障碍。因为,在大多数国家,唯一批准可替代对乙酰氨基酚的药物只有布洛芬。

许多发达国家早在 10 多年前即已禁止 16 岁以下的儿童使用阿司匹林;而唯一的替代药物布洛芬又不允许用于年龄 3 个月以下的幼儿;再加上布洛芬没有静脉使用剂型,且禁用于存在非甾体抗炎药(NSAID)不耐受和 NSAID 相关性消化不良的患者,以及临床上还经常有人先后使用上述两种药物,以试图提高其解热作用等原因,目前要禁止对乙酰氨基酚的使用并非易事。

支持对乙酰氨基酚可促进喘息性疾病发生的证据

1998 年,Varner 等提出了减少儿童阿司匹林使用可导致其喘息性疾病患病率增加的假说。两年后,先后有 2 个研究为乙酰氨基酚暴露与哮喘的患病率增加相关假说提供了流行病学证据。

其中,Shaheen 等在成人中进行的个体层面的病例-对照研究显示,新近的对乙酰氨基酚消费和哮喘之间有明显相关性,且呈量-效反应模式;而且相当有趣的是,服用阿司匹林和哮喘之间没有关联。

在 Newson 等人所进行的生态学研究中,也发现国家的对乙酰氨基酚消费高与其国内哮喘、鼻炎和湿疹的发病率增高存在相关性。而自那时以后,支持上述假说的证据已越来越多,且大多数证据均来自流行病学研究。

流行病学证据

流行病学的证据几乎来自于所有类型的流行病学设计,包括了在儿童和成人中进行的:病例-对照研究,生态学研究,大的横断面研究,和大型前瞻性队列研究等。为了对这些研究进行整理和适当的总结,一些作者已发表不少的系统综述和荟萃分析。

其中,Etminan 等人于 2009 年对 2008 年 10 月底前已发表的相关文献进行了一项全面的系统回顾和荟萃分析。经过全面的审查和筛选,研究者共确定了关注儿童和成年人对乙酰氨基酚使用和喘息性疾病风险的 19 个研究,其中包括 13 个横断面研究,4 个队列研究和 2 个病例-对照研究,总共涉及 425140 人。

从其整篇文章中可以看出,每一个研究中的比值比(OR)均对对乙酰氨基酚的暴露不利,只有极少数研究的置信区间(CI)超过了无统计学意义线。所有研究合并后的 OR,对于成人、儿童和几乎所有的其他年龄亚组都是接近 1.5,且其 95%CI 很窄。

2011 年,García-Marcos 等人发表了针对对乙酰氨基酚早期暴露与过敏性疾病研究文献的一个更为全面的系统回顾和荟萃分析,其中除包括了上述 Etminan 等人的荟萃分析研究外,还纳入了 2008 年前发表的其它一些文献,共计包括多达 41 个子研究。

经过多种不同标准的荟萃分析后,作者得出结论:「无论研究的类型、暴露年龄或时间如何,对乙酰氨基酚暴露与呼吸道症状之间总是存在正相关」。该文所得到的合并后的 OR 值也在 1.5 左右。所有流行病学研究几乎一致的结果,促使作者对研究发表偏倚的可能性进行了分析。

但即使使用 Duval 和 Tweddie 的「削减和填充」方法,对可能未发表的阴性结果进行了校正,其合并后的 OR 值仍然具有合乎科学逻辑和统计学意义的显著性差异。而 2011~2012 年间其他的一些流行病学研究也已经显示了同样的结果。

作者认为,阴性研究结果仍然未能发表的可能性几乎不存在。因为,从编辑的角度来看,发布一个阴性的结果,远比在一长串阳性结果列表上再增加一个新的阳性结果更吸引眼球。

对乙酰氨基酚使用与儿童喘息疾病关系中值得特别关注的另一个特点是其量-效反应关系。第一个流行病学病例-对照研究、青少年和 6~7 岁儿童组两个大的 ISAAC 研究、以及最近在埃塞俄比亚进行的纵向出生队列研究等,都发现了这种量-效关系。

例如,在埃塞俄比亚的上述研究中发现,对乙酰氨基酚暴露与喘息发生风险间存在剂量依赖性的增加。每月服用 1~3 片或 ≥ 4 片对乙酰氨基酚的受试者,其经统计学校正后的 OR 分别为 1.88 和 7.25。

随机临床试验证据

尽管支持对乙酰氨基酚是喘息性疾病启动子假说的流行病学证据很多,但有关这一主题的随机双盲临床试验却只有一个(详见下述)。为了了解对乙酰氨基酚暴露对喘息性疾病发病率和严重程度的影响,有必要设计几种不同的临床试验,以解决相关流行病学研究所提出的不同问题。

要验证对乙酰氨基酚暴露增加喘息性疾病患病率的假说,及其避免对乙酰氨基酚暴露会减少喘息性疾病患病率的推论,需要招募新生儿(甚至更好是孕妇)进行长期的临床试验。要将受试者随机分为避免对乙酰氨基酚使用的干预组,和无干预的对照组,并将定义明确的喘息性疾病发病率作为主要的研究终点。

与普通研究相反,安慰剂组在这类试验中是不切实际且不道德的,因为它需要受试者在很长的时间内接受不太标准和不可接受的治疗。更严格的双盲设计,要让受试者在几年的时间里,分别接受对乙酰氨基酚和布洛芬治疗,并对其相关的主要终点进行适当评估,将更难以实施和维持。

因为此类试验样本的大小必须达到可以检测出患病率下降的可接受水平。我们说,要验证患病率从 15% 到 10% 的下降,每组将至少需要有 400 位以上的受试者。这个简单例子清楚地表明了制定和实施这样一个临床试验的复杂性;而试验所需的巨大预算也是使得其至今难以开展的原因。

商业赞助商不需要在这类临床试验上花钱,而无关联赞助商也很难获得所需的如此大量资金来完成这样一个大型的长期临床试验。要知道,临床试验比流行病学研究贵得多,因为在整个临床试验过程中,他们都需要遵守严格的优质临床试验规范。

因此,要验证对乙酰氨基酚暴露可增加哮喘儿童喘息性疾病严重程度或患病率的假说;以及避免哮喘儿童对乙酰氨基酚暴露会改善其哮喘控制及发病率的推论,将需要更加切实可行的临床试验设计,要招募不同年龄亚组的哮喘儿童,将其随机分配到干预组和非干预组(开放标签)或对乙酰氨基酚组对布洛芬组(双盲设计)。

同样,与普通研究相反,安慰剂组在这类试验中是不切实际且不道德的。主要研究终点可以是许多已经使用过的终点之一,如:无症状天数,症状评分,药品使用积分,哮喘发作或哮喘相关生活质量等。此外,获得足够统计学效力所需的试验持续时间也应该是在几个月内,而不是几年。

事实上,这样的临床试验已经存在。该试验在 20 世纪 90 年代即以实施,但其结果却是在本世纪初,当对乙酰氨基酚对哮喘的不利影响假说已经正式推出时才得以发表。作为迄今为止针对该主题唯一的一个临床试验,有必要对其进行仔细地解读和详细描述。

在 1991 年 2 月到 1993 年 6 月期间,研究者共招募了 84192 名 6 个月到 12 岁之间的发热性疾病患儿,并将其随机分配到接受对乙酰氨基酚悬浮液(12 毫克/公斤)或布洛芬(5 或 10 毫克/公斤)治疗组。该研究的主要目的是为了测定布洛芬的安全性。但研究者对其中那些正在接受哮喘治疗的患儿又进行了亚组分析。

研究者将此类哮喘患儿定义为:在入组前一天前已经接受了β受体激动剂,茶碱(请记住,研究是在 1990 年初开始)或吸入性类固醇治疗的患儿。研究者共确定了 1879 名此类哮喘患儿。其中,分别有 632 人、636 人和 611 人被随机分配到对乙酰氨基酚、低剂量布洛芬和高剂量布洛芬组。

主要研究终点是入组后当月受试者因哮喘而发生的住院或门诊次数。但 3 组受试者的住院数太低,依上序分别只有 8 例、4 例和 6 例,没能达到统计学意义;而对乙酰氨基酚组的门诊次数则明显高于 2 个布洛芬组(5% 对 2.9%)。

作者在报道这一差异时,使用 Mantel–Haenszel 程序计算了一个调整后的相对风险估值。在对年龄,性别,种族进行了统计学调整,并以对乙酰氨基酚组作为参考范畴后,布洛芬组的这一估值为 0.56。随后的多种分层分析方法分析均显示这一估值没有明显变化;且两个布洛芬剂量组之间也没有差异。

值得注意的是,这一临床试验最初的设计目的是验证下述假说,即:在没有阿司匹林过敏史的哮喘儿童中,使用布洛芬混悬液控制发热,会增加患儿急性支气管痉挛和源自哮喘的其他疾病风险。而实验结果却恰恰相反。

在相关的报告中,作者没有提及从实验结束到文章发表之间为何经历了 11 年。推测是因为该实验结果太过出人意料,且太过有悖于当时人们的常见想法;所以直到对乙酰氨基酚对喘息性疾病有不利影响的完整假说开始出现后,他们才决定公布相关的结果。

但时至今日,该设计良好的大型临床试验仍没有得到应有的重视,一些学者仍在继续以布洛芬的有益作用替代对乙酰氨基酚的不利影响来解释他们的研究结果。而对于儿科执业医师而言,这样讨论绝对是无关紧要的,因为:避免使用对乙酰氨基酚,就意味着要完全改用布洛芬,除此之外,没有其他的替代药物或办法。

而自从 2000 年 Shaheen 等人在其最早的相关流行病学研究中,将对乙酰氨基酚和哮喘联系起来以后,声称迫切需要更权威的临床试验来解决二者间的联系问题,几乎成为每个针对该问题的原创文章和社论中最经典的一句结束语。尽管这一句话持续、反复地被重复,但儿科研究界仍不愿意或不愿相信需要这样做。

作为迄今为止唯一涉及上述主题的一个临床试验,研究作者已经在其述评中介绍了该实验的最初目的不是要验证对乙酰氨基酚暴露可能增加哮喘发病率的假说;相反,其要验证的是与对乙酰氨基酚相比,布洛芬可能增加使用者的哮喘发病率。

而自该实验之后,只有两个和对乙酰氨基酚与哮喘有关的临床试验已在 ClinicalTrials.gov. 注册。其中,题为「单剂量对乙酰氨基酚对哮喘患儿和健康儿童下气道的影响」的试验(ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01073748)已经结束并公布了结果。该研究显示单剂量对乙酰氨基酚不会引起支气管收缩反应,也不增加儿童哮喘的气道炎症。

另一个临床试验的题目为「哮喘儿童的对乙酰氨基酚与布洛芬治疗」(ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01606319)。

其是一项多中心随机双盲临床试验,旨在验证以下重要假说,即:对于正在接受标准哮喘治疗的 12~59 个月龄的学龄前持续性哮喘儿童而言,那些被随机指定在其需要解热或镇痛时,使用对乙酰氨基酚的受试者与指定使用布洛芬者相比较,其出现需要全身性应用糖皮质激素治疗的哮喘发作机会更多。预计该研究的结果将在 2014~2015 年公布。

除上述外,再没有有关这个关键问题的其他临床试验已经注册。作者真诚希望儿科呼吸和过敏协会及其他儿科研究网络的领导者,能够致力于让有关对乙酰氨基酚对喘息性疾病发生率及其严重程度影响这样的关键临床试验有序并有计划地进行。

Henderson 和 Shaheen 最近提出,最初的试验应把重点集中在对乙酰氨基酚对已确诊哮喘儿童相对短期预后的影响上;然后,应通过临床试验评估具有高哮喘发生风险儿童的二级预防策略;最后的一级预防临床试验,可以等到上述研究结果出来以后再考虑。

而且,如果有确凿的证据显示出对乙酰氨基酚与哮喘之间存在明显的因果关系,则一级预防临床试验甚至可以取消。所以,这事实上是一个非常有吸引力的研究计划。

此外,为了克服随机临床试验中,安慰剂组在伦理上难以设置、盲法研究所带来的更大困难、以及所需的患者数量变得太大等问题,Moral 等最近又提出了一个更容易实现且务实的试验方法。就是在常规临床实践的条件下,通过随机分组方法及开放标签模式,比较两个或两个以上干预措施对相关终点事件的影响。

尽管这种研究设计有一些重要的缺陷,但其仍然能为儿童时期对乙酰氨基酚暴露对喘息性疾病患病率和发病率的影响,提供一些有用的证据。

生物学上的合理性

也有大量证据支持对乙酰氨基酚对气道有不利影响,具有生物学上的合理性。其主要机制包括以下 3 种:

①对乙酰氨基酚可能通过降低还原型谷胱甘肽在气道内的存量,而削弱呼吸道抗氧化防御系统。这样就会增加呼吸道内氧自由基数量,并带来其众所周知的诸多不利影响,如:组织损伤,平滑肌收缩,气道高反应性,血管通透性增加,炎性介质的释放及β受体功能受损等。

而所有的这些影响都可能与哮喘的发病机制相关,并促进气道的炎症。已知哮喘患者肺泡液内的谷胱甘肽水平是增加的;而且肺泡谷胱甘肽水平与气道高反应性的程度有关,这说明为了平衡气道内氧自由基生成的增加,哮喘患者气道内的抗氧化防御系统功能也有增加。

②较低的谷胱甘肽水平,也会影响 Th1-Th2 细胞因子的反应模式。动物模型研究已经证明,在体内和体外环境下,抗原呈递细胞内谷胱甘肽的减少,可使细胞因子的产生由 Th1 转向 Th2,并进而诱发过敏性疾病如哮喘的产生。也有研究表明,对乙酰氨基酚可抑制人类志愿者对鼻病毒感染的免疫反应,并延长其病程。

③另一个可能的机制可能与对乙酰氨基酚的解热作用相关。通过减少发热,对乙酰氨基酚可以减少细胞因子风暴的发生。细胞因子风暴是发热反应的一部分,主要是属于 Th1 范畴的 IFN-γ和 IL-2 大量产生。然而,尽管乙酰氨基酚可以减轻发热,但对于其是否真的会影响细胞因子的产生方式,以及其影响是否依赖于发热的原因,目前仍存在相互矛盾的证据。

图 1 提供了可以解释对乙酰氨基酚对呼吸道有害效应的主要机制概述。值得注意的是,这些数据大多是 20 世纪 90 年代初期产生的,其时,对乙酰氨基酚对哮喘的不利影响假说尚未提出,也没有任何支持该假说的流行病学证据。

图 1   对乙酰氨基酚对气道具有不利影响在生物学上的合理性

现有支持对乙酰氨基酚可促进喘息性疾病发生证据的缺陷

首先,流行病学方面的关联尽管很明显,但其并不能确证相关的因果关系。此外,对乙酰氨基酚和喘息性疾病之间的所有流行病学联系,只是源自较大偏差的可能性依然存在,而这种偏差完全可能解释目前所有支持对乙酰氨基酚的流行病学证据。在这种情况下,对乙酰氨基酚很可能是一个被误指的无辜旁观者,而真正的病因则是一些与对乙酰氨基酚相关的其它因素。

目前已经提出了以下解释此类偏差的三种不同类型的原因。

首先,是适应症方面的混杂因素。即,引起哮喘的真正病因是感染(主要是病毒和呼吸道感染),而不是因感染所触发的对乙酰氨基酚的使用。

这种偏差来源已经得到了一些研究结果的支持,其中,由 Lowe 等人所进行的墨尔本特应性队列研究显示:在对呼吸道感染和适应症分层等因素进行了统计学校正后,起初对原始数据进行初步分析时所发现的不利于对乙酰氨基酚的统计学 OR 值即失去统计学意义;而且非发热性适应症使用对乙酰氨基酚也不会产生有统计学意义的 OR 值。

Lowe 等人认为,如果其他的研究也对呼吸道感染因素进行了控制,将会得到与他们研究同样的结果。Schnabel 等人在一个以人群为基础的前瞻性出生队列研究中也发现,超过 95% 的受试儿童在其生命第一年内已经暴露于对乙酰氨基酚。

尽管与那些没有哮喘诊断的受试者相比,有哮喘诊断者在其生命第一年内使用一疗程对乙酰氨基酚的月份更多,但这种差异同样可由后者有更多的呼吸道感染来解释。因为 Schnabel 等人发现,有或无哮喘儿童因呼吸道感染而使用对乙酰氨基酚类的疗程数是相似的。所以,他们认为,是呼吸道感染而不是对乙酰氨基酚的使用与哮喘的发展相关。

然而,kreiner-møller 等人在一项针对哮喘母亲所生新生儿的前瞻性出生队列研究中发现,即使对受试者呼吸道感染因素进行了控制,婴儿期的对乙酰氨基酚使用与其早期的哮喘症状之间,仍然存在着流行病学方面的联系。因此,当相关研究方案致力于寻找上述适应症方面的混杂因素时,并不总是能够成功。

其次,是反向因果关系方面的混杂因素。哮喘本身可能带来一些促使患儿使用对乙酰氨基酚的症状,并可能形成一种恶性循环,即:哮喘引起对乙酰氨基酚使用,对乙酰氨基酚又反过来(而事实并非这样)诱发哮喘。这一观点也得到一些研究的支持,因为有研究发现,哮喘儿童更容易出现使用对乙酰氨基酚的症状,如头痛和腰痛等。

最后,发生哮喘风险较大的儿童可能会因为害怕布洛芬会增加其哮喘症状而优先选用对乙酰氨基酚。表 1 提供了有关对乙酰氨基酚作为儿童喘息性疾病启动子的争论概况。

支持乙酰氨基酚对哮喘有不利影响的论据

 

对乙酰氨基酚暴露与哮喘之间的流行病学关联

联系的强度

流行病学联系在不同地理、文化及年龄的不同研究中存在一致性。

流行病学联系存在剂量依赖性。

哮喘患病率增加和对乙酰氨基酚的使用增加存在时间上的一致性。

哮喘患病率和对乙酰氨基酚人均销量存在生态关系。

该流行病学联系存在唯一性,且比任何其他环境因素具有更一致的结论。

所有的流行病学联系可能都是一种假象,对乙酰氨基酚只是一个由于以下一些偏见或混淆因素而被误指的无辜旁观者:

适应症方面的混杂因素(真正的罪魁祸首是产生发热呼吸道病毒感染)。

反向因果关系方面的混杂因素。(真正的罪魁祸首是哮喘本身可能带来一些促使患儿使用对乙酰氨基酚症状)。

哮喘高风险或已患哮喘儿童优先选用对乙酰氨基酚的混杂因素。

临床试验

一项涉及 1879 例 6 个月到 12 岁哮喘急性发作和发热患儿的随机临床试验表明,随机分配到布洛芬的受试者与对乙酰氨基酚组受试者相比较,具有更低的门诊哮喘就诊率(调整后的 OR 值为 0.56,没有安慰剂组)。布洛芬组受试者相对较低的风险可能是因为布洛芬对哮喘发病具有保护作用,而非对乙酰氨基酚对哮喘发病有不利影响。

目前还没有评估对乙酰氨基酚对哮喘患病率影响的临床试验。

生物学的合理性

对乙酰氨基酚可减少气道内的谷胱甘肽水平。

对乙酰氨基酚抑制机体对鼻病毒感染的免疫反应并能延长其病程。

表 1 对乙酰氨基酚作为儿童喘息性疾病启动子的争论概况

对乙酰氨基酚和喘息性疾病间的循证医学问题

要妥善解决对乙酰氨基酚与喘息性疾病间的循证医学问题,人们必须对上述已经讨论过的,与不同接受水平相关的不同结论进行适当的分析。因为不同的陈述结论并不需要相同档次的证据支持。

通常,人们可以将这些陈述结论分为流行病学结论和临床干预结论。迄今为止,前者有大量的证据支持,而后者则较少有好的证据支持。

第一个流行病学结论——对乙酰氨基酚暴露与喘息性疾病的患病率增加相关,可以排在循证医学分级系统中的最高级水平。因为其有很多精心设计的、各种类型的大型流行病学研究的证据支持,且已经被设计良好的系统评价和荟萃分析所证实。

而且这一结论对于对乙酰氨基酚的子宫内暴露,儿童和成人的暴露均适用。这些证据唯一的缺点是存在上述已经讨论过的混杂因素给整个关联带来巨大偏差的可能性。

第二个流行病学结论——对乙酰氨基酚暴露与哮喘的发病率增加有关,也可以排在循证医学分级系统中的最高级水平。因为其同样有很多精心设计的、各种类型的大型流行病学研究的证据支持,且已经被设计良好的系统评价和荟萃分析所证实。更为重要的是,这一结论还得到一个在儿童中进行的随机双盲临床试验的支持。

正如前面已经讨论的那样,该实验表明,在发热时避免使用对乙酰氨基酚,可减少受试者随后一个月因为哮喘而门诊的次数。所以,其必须排在循证医学分级系统的最高级水平。

从流行病学结论推导出相关的临床干预结论似乎是相当合理的。然而,这种临床和病理生理学推理证据是很容易被驳倒的、最低级水平证据,其在许多临床情况下已被证明是不可靠的。因此,对这些临床干预措施必须进行直接而仔细地研究。

对于第一个临床干预结论可以作如下分析:避免孕妇、儿童和成人(目标人群)对于对乙酰氨基酚的暴露(干预),可减少其喘息性疾病的患病率(临床结果)。

但正如前面所讨论的那样,这种说法从来没有被直接的临床试验研究所证实。因此,其必须排在循证医学分级系统中的低级水平。这种支持证据来自临床和流行病学推理以及专家意见的结论,显然需要进一步的研究。

第二种临床干预的说法是:避免(或限制)哮喘儿童和成人(目标人群)对于对乙酰氨基酚的暴露(干预)可以降低哮喘的发病率(临床结果)。如前所述,这种说法在儿童中得到了经过精心设计的大型随机临床试验的支持。因此,其在循证医学分级系统中的证据水平很高,但还不能排在最高级水平。

儿科是否应该禁用对乙酰氨基酚?

禁用或撤出某种药物涉及药品监管问题。只有药品监管机构依法享有这种权力,也只有药品监管机构有权修改药物的适应症及其处方状况。监管机构对药物的安全性问题必须进行严格和永久的监测。

药品监管机构有权获得比普通医生或研究人员更全面的信息;有权获得临床试验的报告全文、用于监管问题的药物档案全文(包括批准文件);他们可以向赞助商和第三方索取所有必要的信息(包括科学界无法获取的所谓存储资料),并可以取得外部顾问的意见和帮助。因此他们最有发言权。

很明显,对乙酰氨基酚在儿童中传统的卓越安全性,目前正受到科学文献传递出的大量且一致信息的挑战。尽管据我们所知,迄今还没有监管机构宣布其对对乙酰氨基酚在儿童中的安全性进行过正式审查。但依我们愚见,进行这类审查的时机已经来临。

对乙酰氨基酚是一种被广泛使用的药物,其公认的替代药物只有一个,就是布洛芬。然而,执业儿科医生很清楚地知道,在某些临床情况下,对乙酰氨基酚是儿童唯一可用的解热镇痛药。

这些情况包括:年龄 3 个月以下的婴儿(布洛芬没有批准用于该年龄范围);口服用药不适用而必须静脉注射时(除了极少量获准用于早产儿持续性动脉导管未闭的药物外,没有供静脉使用的布洛芬);患儿存在各种禁用布洛芬的消化道状况或存在非甾体抗炎药不耐受等。

在一些欧洲国家,安乃近(一个异丙安替比林衍生物)也被批准用作儿科的解热镇痛药,该药有相应的口服和静脉注射剂型,已成为享誉良好的二线儿科解热镇痛药。然而,由于安全问题,其在许多其他国家内无法应用。

因此,在上述布洛芬无法使用的情况下,对乙酰氨基酚的撤出会造成事实上的无解热镇痛药可用。这一点与本世纪初发生的阿司匹林最终顺利撤出其在儿科临床的应用完全不同,因为阿司匹林在当时有很好的替代品布洛芬可用。所以,目前要撤出对乙酰氨基酚并不容易。

此外,现在撤出对乙酰氨基酚可能并非必须。目前一个广泛接受的专业基础上的推荐建议是:将对乙酰氨基酚限用于那些不能应用布洛芬的情况,这样将会最大程度地减少儿童人口对于对乙酰氨基酚的暴露,并为降低对乙酰氨基酚的不利影响提供一个很好的机会。

这个机会的大小将取决于每个地理区域整体儿科人口暴露于对乙酰氨基酚的程度。例如,在西班牙的卡塔赫纳卫生区域内,其 2011 年每 1000 名 0~14 岁儿童,每天限定的布洛芬和对乙酰氨基酚日剂量分别为 310 和 64 人次。因此,该地区使用布洛芬的比例似乎要高于对乙酰氨基酚。

这样,限制对乙酰氨基酚使用的措施,对该地区喘息性疾病患病率和严重程度的改善效果将不如那些对乙酰氨基酚暴露量更大的其他地区那样明显。在 ISAAC 研究中,对乙酰氨基酚暴露在不同国家青少年及 6~7 岁儿童中所占的比例分别为 2%~68% 和 11%~93%。因此,在不同国家限制对乙酰氨基酚暴露所能取得效果也会有很大的不同。

限制对乙酰氨基酚暴露理论上的获益程度

一些大型的流行病学研究,特别是 ISAAC 研究,已经计算出哮喘症状与当前对乙酰氨基酚暴露相关的人群归因危险度,其在青少年及 6~7 岁儿童中的危险度分别为 41% 和 30%。这些数字大体代表了可归因于对乙酰氨基酚暴露的哮喘症状所占的百分比。

为了更清楚地说明这个问题,还可以从执业儿科医生单纯的观点出发,进行一个更简单和更直接的计算,以推算出在不利于对乙酰氨基酚暴露的 OR 值为 1.5、喘息患病率为 15%,及当前的对乙酰氨基酚暴露率为 50% 的情况下,普通儿科人群避免对乙酰氨基酚暴露对其喘息性疾病发病率的影响。

通过这种简单的计算可以发现,符合上述流行病学数据(OR 值)的喘息性疾病发病率在对乙酰氨基酚暴露与非暴露组一定是分别为 17.58% 和 12.42%。也就是说,作为一个以人群为基础的干预措施,限制对乙酰氨基酚暴露对此类人群喘息性疾病发病率的最大改善空间,是使其发病率减少 5.16 个百分点。

这意味着每干预 100 名儿童,可以避免 2.58 例儿童哮喘(就是 17.58 减去 12.42 再乘以×0.5 的值);或者说每减少 38 名儿童的对乙酰氨基酚治疗,可以避免一个儿童喘息性疾病的发生。

不难看出,这些理论值的推算结果取决于特定研究人群的哮喘患病率及其对乙酰氨基酚暴露率。人群哮喘患病率及对乙酰氨基酚暴露率越高,则限制对乙酰氨基酚使用所能取得效果越好。

例如,对于一个患病率为 30%,暴露率为 90% 的人群而言,其所能取得的改善空间将介于 30.79% 至 22.77% 之间,也就是最高可使其发病率减少 7.2 个百分点。即每干预 100 名儿童,可以避免 7.1 例儿童哮喘;或者说每减少 14 名儿童的对乙酰氨基酚治疗,就可以避免一个儿童喘息性疾病的发生。

尽管从个体层面上看,这些数字似乎并不很令人震惊,但从群体层面上看,这种干预可以为减少小儿喘息性疾病负担,提供一个除限制烟草烟雾暴露以外的唯一良好机会。此外,这些数字还表明了需要有多么大的适当的临床试验,才有足够的统计学效力,来证实这种获益效果的大小。

对乙酰氨基酚作为一个喘息性疾病启动子假说的专家意见和态度

虽然专家意见的证据级别不是很高,但回顾一下相关领域的专家们是如何评估现有证据的,仍有一定的参考价值。像任何其他人一样,专家们也有他们自己的迷信和成见,及其对科学时尚的理解。而且,即使在最有证据基础的背景下,这些迷信、成见和科学时尚,也同样可以影响他们的科学见解。

从这方面出发,根据专家们对对乙酰氨基酚假说的态度,可以将他们分为相信者和不相信者两类。其中,相信者是指那些已经认可了目前的大量证据,并认为有必要实行某种限制性干预措施的专家们。当然,目前的证据主要是流行病学方面的,但也有一个设计良好的大型临床试验。

在这些相信者中,来自美国俄亥俄州杨斯顿市的儿科肺病专家 McBride,曾在 2011 年的 Pediatrics 杂志上发表了一篇精彩的综述文章。在对当时可用的证据进行了全面复习后,McBride 建议:「应避免所有哮喘及具有哮喘发病风险儿童的对乙酰氨基酚暴露;并应致力于使患儿父母和初级保健提供者了解对乙酰氨基酚可能对哮喘儿童有害」。

此外,Holgate 在 2011 年发表的一篇社论表明,上述对乙酰氨基酚假说已被普遍接受。他在社论的最后一段写到:「现在有压倒性的证据将对乙酰氨基酚与哮喘联系了起来」。

然而,他没有越过建议限制对乙酰氨基酚暴露这条线,他继续写到:「……尽管在一个针对哮喘的呼吸道发热儿童使用对乙酰氨基酚和布洛芬的临床试验中,作者报告了一个支持对乙酰氨基酚组哮喘发病率增加的差异,但由于该研究没有安慰剂对照组,这使得人们无法确定上述差异是否是因为布洛芬可以减少哮喘的发病率所引起……」。

研究作者已经表明了在上述背景下设置安慰剂组在实践和道德方面上的困难,但我们可以肯定地说,对乙酰氨基酚能增加哮喘的风险与布洛芬能减少哮喘的风险,在临床上的意义完全不同。

在另一方面,不相信上述假说的专家则认为,对乙酰氨基酚与哮喘之间的所有流行病学联系都是由于上文已经述及的偏差所造成。因而,没有必要建议对目前的临床实践作任何改变。Lowe 等人在他们自己的研究——墨尔本特应性队列研究中支持了这一观点(上文已经进行了讨论)。

此外,在投稿时,许多表现出上述流行病学关系的流行病学研究都曾附信给编辑,以解释这些偏差的可能来源。Prescrire International 是一家专业发表独立药物综述的法国杂志,其最近发表的两篇综述以明确标题说明,在孕妇和儿童中使用对乙酰氨基酚不存在安全性问题。

在这些由编辑人员集体撰写的综述中,所有可用的证据都被其以流行病学研究的异质性和潜在的偏差来源予以了驳斥,并得出了对乙酰氨基酚的安全性仍像以前一样好的最终结论。Heintze 等人在其最近的综述中也认为,对乙酰氨基酚和哮喘之间的流行病学联系完全可以用适应症等混杂因素来加以解释。

他们总结表示,没有要取代对乙酰氨基酚作为这一年龄组缓解疼痛和发热首选药物的合理理由。

很明显,对乙酰氨基酚传统上非常好的安全性目前已成为一个巨大的成见,并正在阻止儿科医生接受对乙酰氨基酚暴露可能增加喘息性疾病患病率和发病率的假说。因为这一假说完全出乎人们的意料,所以儿科界有些不愿意接受它。通常,对于流行病学和临床研究结果可以有以下两种方式加以解释。

其一是合理且直接的方式:即,只要是按照研究方案事先确定的分析方法得出的主要研究结果,不论其是多么令人意外或失望,都加以接受;其二,则是我们所谓的渴望的方式:即,如果研究没有得到期待或预期的结果,作者就开起一个数据拷问程序,通过执行一些未包括在事先研究方案中的、大的不同分析阵列,以获得某种期望的结果。

在喘息性疾病的流行病学研究中,这两种类型的数据解释方法都值得认真考虑。例如,许多精心设计的、非常大型的流行病学研究,正在致力于寻找可以解释喘息性疾病家族聚集性的基因特征,结果一致发现相关的基因信号非常微弱,具有不一致性且不可重复。这是对他们研究结果的合理解释。

然而,由于这些结果是如此令人失望,许多渴望性的分析已经提出了一些非常复杂的数学分析方法,并期望通过这些方法能够证明科学事实已经固执否定了的以下结论,即:遗传因素在哮喘的流行病学中是很重要的。由于科学界非常希望他们的研究结果最终能符合我们有关遗传学在哮喘发病中作用的成见,所以这些渴望性分析很受他们欢迎。研究作者也很希望他们分析是真正的事实。

同样,针对对乙酰氨基酚暴露影响的流行病学和临床研究结果只有一个合理且直接的解释,即:对乙酰氨基酚暴露与喘息性疾病的患病率和发病率增加有关。

然而,这些结果是如此令人意外,且有悖于人们先前所持有的观念,以至于儿科临床和科研医生都很容易去寻找或使用一种替代的途径,即我们所说的渴望性分析,并期待这种分析可以通过偏差等可能原因,排除所有对对乙酰氨基酚不利的证据。

正如在遗传学研究时所遇到的情况一样,我们愿意接受这些渴望性分析,很可能是由于我们不喜欢相关的研究结果,因为其对我们过去所持有的信仰太具挑战性。

然而,我们不能忘记了这样一个重要的事实,那就是:除了烟草烟雾暴露之外,没有任何其他的遗传或环境因素(包括基因、过敏原、感染和细菌产物等),已经表明其与喘息性疾病的患病率之间关系像对乙酰氨基酚暴露那样顽固和一致。

但不管怎样,相信和不相信上述假说者都同意,需要有更具针对性的临床试验来评估在普通儿科人群和喘息儿童中,限制对乙酰氨基酚暴露所能产生的干预效果。我们都同意这种意见,但迄今只有一个研究小组已经将新的临床试验付诸实施。

结论

目前已不应继续推荐可以太自由地给儿童使用对乙酰氨基酚。大量的流行病学证据已经表明,普通儿科人群的对乙酰氨基酚暴露,可增加其喘息性疾病的患病率。而在等待合适的随机临床试验评估相关的干预结果期间(尽管这种试验还没有被设计和实施),似乎有理由将对乙酰氨基酚暴露限制在替代选择不存在的情况下——也就是布洛芬不适用的情况下。

对于有喘息的儿童,这个建议是具有更强烈证据基础的:因为使用布洛芬来避免对乙酰氨基酚暴露这种干预措施,可减少此类人群的哮喘发病率,已被一个精心设计的大型临床试验所证实。

然而,禁止在普通儿科人群中使用对乙酰氨基酚似乎还没到恰当的时候,因为这种干预措施迄今还没有被适当地评估过。而且,目前还存在儿童及儿科医生缺乏合适的替代解热镇痛药的临床情况。此外,禁用或撤出某种药物是一个药品监管问题,只有有权使用大量药品安全数据库资料的监管机构才可以完成这样复杂的任务。现在已经到了该他们尽职尽责的时候了。

最后,我们也不得不使用此类文章已经反复使用过的经典结尾:我们迫切需要设计良好的临床试验,来评估在儿童中避免对乙酰氨基酚暴露对其喘息性疾病患病率和发病率的影响。

儿科社会:请行动起来吧!

专家评论

目前已不应继续推荐太自由地给儿童使用对乙酰氨基酚。因为已有大量的流行病学证据表明,对乙酰氨基酚暴露与喘息性疾病的发展有关,并能加重那些已患喘息性疾病儿童的临床症状。

虽然对乙酰氨基酚是一个无辜旁观者的可能性依然存在,但如果将其限用于没有其他替代药物的临床情况下,将可以通过这一简单且低成本的方法,为儿科执业医师减少儿童喘息性疾病的发病率和患病率提供很大的机会。同时,监管机构应恪尽职守,认真考虑对乙酰氨基酚的安全性,并推动新的、更权威的临床试验来评估上述限制性干预措施。

大量流行病学证据表明,普通儿科人群的对乙酰氨基酚暴露,可增加其喘息性疾病患病率。在等待更多相关干预结果期间,或应将对乙酰氨基酚暴露限制在布洛芬不适用的情况下。

编译者注:本文编译自 Medscape 网站转载的文章。原文首发于近期的 Expert Rev Resp Med 杂志,文章的两位作者分别为来自西班牙穆尔西亚大学医学院、Santa Lucía 综合大学医院儿科的 Antonio Martinez-Gimeno 博士;以及来自西班牙穆尔西亚大学医学院、比尔亨阿里萨卡大学儿童医院儿科的 Luis García-Marcos 博士。

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编辑: zhangzhigang

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