运动诱发型支气管收缩（EIB）是运动后出现的、与体力活动相关的急性气道狭窄。EIB在运动员和运动爱好者中发生率较高。若不进行治疗，会对健康和日常活动带来潜在的影响。众所周知，由于对症状的预测价值低，仅凭临床评估不足以诊断气道功能障碍。此外，EIB的鉴别诊断数目众多，从而对有助于确诊的气道狭窄的客观指标的需求更为迫切。
来自英国诺桑比亚大学的Price博士等对以达到最佳诊断方法、优化治疗以及临床护理为主要目的现有方法学的新进展进行了综述，于近期发表在Expert Reviews杂志上。
呼吸道症状与运动相关，尤以顶尖运动员和运动爱好者人群中的报道见多。然而，对心脏呼吸系统正常的生理表现和异常的病理生理反应的鉴别却相当复杂，易导致误诊。
顶级运动员最常见的慢性身体不适为气道功能障碍。由于所选择的研究人群和采用的诊断方法不同，气道功能障碍的发生率差异巨大。例如，奥运会选手气道功能障碍的发生率为8%，然而，在高风险人群中（如游泳运动员，冬季项目运动员），其发生率更高，约为25%-75%。近期发现，在运动爱好者中气道功能障碍的发生率>13%。因此，诊断的准确性是患者得到有效治疗的重要条件。
气道功能障碍这一名词是用于描述运动诱发型支气管收缩（EIB），运动诱发型哮喘，气道高反应性（AHR）和/或哮喘这一类疾病。常与运动诱发型哮喘这一名词交替使用，EIB这一医学术语更倾向于描述的是运动诱发的支气管收缩而非哮喘症状。
EIB尤其指运动后出现的，与体力活动相关的急性气道狭窄。EIB的临床特征包括呼吸困难，呼吸费力，胸闷，喘息，痰液分泌增多，和/或咳嗽。此外，上述提及的有症状的人群会出现身体活动能力下降，和/或在一次剧烈运动后更早出现疲劳。
以往很难对运动员下EIB的诊断，主要是由于基础肺功能的预测价值不强，以及基层医生进行诊断时过度依赖对患者自述的呼吸道症状。然而，由于症状与气道狭窄的客观指标之间的相关性弱，以症状为基础的诊断方法是不准确的。现在普遍认为，EIB的确诊标准应为支气管激发试验后肺功能的改变，而非仅凭临床特征。
国际奥林匹克委员会医学委员会（IOC-MC）将支气管激发试验后，血碳酸值正常的自发性喘息症状作为运动员EIB诊断的金标准。尽管现有的辅助检查数量繁多，诊断方法仍在不断地改进中。
因此，本文旨在以达到最佳诊断方法，优化治疗以及临床护理为主要目的现有方法学的新进展进行综述。
EIB的发病机制
EIB的发生发展机制仍存在很多争议。尽管有大量的研究关注EIB的发病机制，但EIB的发病机制尚未完全明确。
在强体力运动期间，通气比率常超过150 l/min，从而引起休息时的鼻部呼吸为主的呼吸模式转为鼻部呼吸与张口呼吸相结合的呼吸模式。因此，远端气道会接触到更多的未经处理的空气，并与运动相关空气污染物（如可吸入过敏原，以及有害物质）相互作用。
急性出现的EIB被认为是由于远端气道表面渗透压的改变所引起的，上皮细胞的干燥引起的局部的渗透压刺激导致细胞皱缩，前炎性介质释放，和细胞离子浓度的改变。尤其是花生四烯酸代谢产物的释放，如气道中肥大细胞和嗜酸粒细胞释放的白三烯和前列腺素D2。因此我们推测，这些不同的类二十烷酸为激活感觉神经，收缩气道平滑肌，释放粘液的主要介质。
近期，气道损伤引起了越来越多的关注，最近的发现表明急性的运动性喘息会对气道上皮造成一过性损伤。临床上，反复的，持续发作的运行性喘息与平滑肌收缩相关，这种平滑肌收缩与损伤或刺激引起的平滑肌收缩类似。目前，普遍认为在有害环境中反复出现运动性喘息与气道上皮的损伤-修复循环有关。
随着时间的推移，这种刺激会引起支气管损伤，前炎症细胞，炎症介质的增多，气道重塑以及对收缩支气管物质的敏感性增加（见图1）。对EIB发病机制更深入的理解有助于选择最优的支气管激发试验，从而提高诊断的准确性。
图图1.易感运动员运动中过度通气对气道的影响
呼吸系统症状
基层医生常会遇到患者自诉运动相关性喘息。英国的内科医师曾报道大约约每月就能遇到1例有症状的此类患者。此外，一项纳入了700例运动员的研究发现约25%的运动员自述常有气道功能障碍的相关症状。由于EIB独特的临床特征，内科医生常仅凭患者自述的症状就下EIB的诊断。
但这种看似直观的方法遭到了大量研究的反对，更强调了气道狭窄的客观指标与症状的相关性不强。例如，以症状为基础的诊断标准对运动员进行诊断，所得到的发病率低于20%。总的来说，症状的出现常与剧烈运动相关，在鉴别EIB时，特异性和敏感性均不高。
考虑到大部分的气道功能障碍的患者以往并未出现过症状，确诊的不一致性以及预计的发病率则会大大增多。近期Molphy等的发现强调了这一问题的重要性，他们发现有客观指标证实>13%的无症状的运动爱好者出现了气道狭窄。症状与客观指标之间的不一致性是多因素造成的。
最主要的一点是，当医生听到患者主诉了运动相关呼吸道症状时，需要对EIB相关的症状进行大量的鉴别诊断。例如，心功能不全，身体状况差或其他在极限运动时出现症状，休息时症状改善的其他呼吸道疾病。此外，患者自诉症状的准确性通常无特异性，且易受到个人感知情况以及对自己赛场上表现期望值的影响，这些都会影响采用症状进行诊断的准确性。
诊断指征
误诊的影响有两方面；最重要的方面是对气道健康的影响，另一方面则是会影响运动员的场上发挥。
气道功能障碍的对健康的影响是广泛的，从生活质量下降到发病（如急性加重），以及死亡。然而纵向的数据表明，气道功能障碍对前运动员无长期的影响，有证据表明在顶尖运动员中，高哮喘死亡率与运动相关。此外，误诊不仅使得患者无法得到正确的治疗，还会增加疾病恶化的风险。与之相反的是，使用不必要的药物也会造成肺功能的下降，在长期使用β2受体激动剂后会出现耐药。
不得不提的是对运动员场上表现的影响，1993年IOC-MC对国际水平赛事中运动员哮喘药物的使用进行了限制。今年，世界反兴奋剂机构对政策进行了修改，允许治疗性药物使用，因此运动员能够使用违禁药品以外的药物来治疗疾病。按目前的政策要求，在判定治疗是否合法前必须进行支气管激发或舒张试验并提交气道功能障碍的客观指标。
EIB的诊断
1、检查前指引
为了将结果标准化，同时减少支气管激发试验反应的变异程度，患者必须严格遵守检查前注意事项（见表1）。为了对运动员进行监督，检查必须在同一时间段进行，以使气道张力的日间变异率最小化。此外，参与临床试验的运动员在两次访视之间须严格保证运动量。
2、诊断指南
EIB的诊断必须在运动后出现肺功能改变时，才能确立。一系列运动后的肺功能检测，或替代的激发试验能够明确EIB，和对该病的严重程度进行量化。美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）的指南推荐，采用该检查方法，在激发后，至少能得到两次重复性好的1秒用力呼气容量（FEV1）数值，并且每个间隔均采用最高值进行统计。
常在运动后的第3,5,10,15和30分钟来测量FEV1值，连续两个时间点的FEV1值下降≥10%则提示EIB。依据FEV1下降的百分比和目前使用的药物，可将EIB的严重程度分为轻、中、重度（见表2）。EIB诊断的方法学分为两类：直接和间接支气管激发试验。
直接的支气管激发是指对支气管平滑肌受体进行直接激发，从而引起与气道炎症无关的支气管收缩。相反，间接激发则是引起炎症细胞释放内源性介质，如白三烯，前列腺素，组胺，从而引起气道平滑肌收缩。
目前，IOC-MC已经将为数不少的诊断性激发方法作为诊断哮喘和EIB的客观依据，包括支气管舒张试验，EVH，乙酰基胆碱激发试验，实验室和运动场运动激发试验，生理盐水或甘露醇干粉激发试验。
唯有对病情进行全面的分析才能够保证诊断的准确性（推荐的诊断流程见图2）。但是，本文并未对流程图中每个步骤以及临床采用的技术进行全面描述。此外，Dryden等对每种支气管激发方法进行了分级推荐和评估。
图2.疑似气道功能障碍的精英运动员诊疗流程图
3、直接支气管激发试验
直接支气管激发试验，如吸入乙酰甲胆碱和组胺激发是最常用于诊断AHR的激发方法。当二者引起气管平滑肌收缩的浓度几近相同时，组胺会引起包括头疼，潮红等全身性的不良反应，所以更常采用乙酰甲胆碱作为激发物。
此外，有证据表明，采用乙酰甲胆碱进行AHR检测，重复性更好。目前，乙酰甲胆碱激发试验为IOC-MC唯一认可的，且批准用于评估运动员气道功能障碍是否需要用药的客观依据。
乙酰甲胆碱激发试验
乙酰甲胆碱激发试验是作用于气道平滑肌的乙酰胆碱受体，从而引起平滑肌收缩和气道狭窄。乙酰甲胆碱激发试验的剂量方案包括2分钟的潮式呼吸法和定量吸入法。在两分钟潮式呼吸法是从喷射型雾化器中吸入气雾剂，输出量为0.13ml/min。与之不同的是，定量吸入法则需要通过5个能够达到肺容量的深吸气量来吸入气雾剂（9ul/次），每次吸气后屏住呼吸5s。
除外吸气步骤，两种方法所达到的效果是一致的。试验开始时，首先吸入生理盐水做为基线值，随后采用从0.03到16mg/ml或32mg/l的逐级倍增的浓度继续进行激发。两次吸入需间隔5分钟。在每次吸入乙酰甲胆碱后30s和90s检测FEV1.，结合FEV1的基线值，可以算出FEV1的下降比例。
但已采用最高浓度的乙酰甲胆碱激发或者当FEV1下降比例达到20%时（PC20，引起FEV1下降20%时的激发浓度），则结束激发试验。以往认为，尽管两种方法的吸入剂量不同，但结果具有可比性。然而，值得注意的是，近期多项研究表明，潮式呼吸发引起更易引起气道反应性增高（PC20更低）。
这种差异似乎是多因素造成的；首先，潮式呼吸法吸入的剂量更大。其次，最大吸气以及之后的屏气会引起轻度AHR患者出现支气管舒张。值得重视的是，这两种方法在中或重度AHR的患者中可比性更好。
由药物制剂引起的AHR,如乙酰甲胆碱所引起的AHR ，与运动或渗透剂所引起的气道高反应性不同。此外，与运动激发试验不同的是，乙酰甲胆碱激发不引起炎症细胞浸润和炎症介质的增高。因此，乙酰甲胆碱激发的临界值在哮喘的诊断中特异性和敏感性良好，当从EIB的角度考虑，该方法的特异性和敏感性均出现下降。
为了支持这一说法，Holzer等证实与EVH相比，乙酰甲胆碱用于明确顶尖运动员的EIB的的阴性预计值仅为61%，敏感性为36%。近期的荟萃分析认为乙酰甲胆碱并非诊断EIB的有效试验。此外，即使乙酰甲胆碱激发试验出现阴性结果也不能排除EIB的可能。
4、间接支气管激发试验
（1）运动激发试验
运动是引起易感人群支气管收缩的天然的激发剂，将运动激发作为诊断性检查似乎合情合理。运动激发试验是规范用于气道功能障碍诊断的第一个间接支气管激发试验。该模式中，运动的时长和强度，温度和吸入气体的含水量，均会引起气道脱水/热传导，实验室和专业运动领域的检测方法均得到了发展。
Anderson等人的研究已经证实了运动激发试验的可重复性，两次试验间的一致性为76%。但是作者认为，在采用运动方式来排除或诊断EIB，在临床试验中开具或实施该试验时，重复进行2次，效果更优。
当采用运动激发试验鉴别EIB时，推荐的方案为在2-4分钟内迅速提高运动强度以达到持久的高水平通气状态。在激发全程采用干燥的医用级的空气（<10mgH2O/l），受试者需带上鼻夹（使得远端气道充分暴露于空气中），当跑步或骑行的运动量使得心率达到最大预计值的80-90%（最大心率预计值：220[b.p.m]-年龄[年]。
随后，将运动量额外维持4-6分钟，使得VE达到并维持在85%最大自主通气量。值得注意的是，当筛选状态神勇或高竞技水平的运动员时，推荐采用强度接近95%HRpeak或VO2max试验以达到意志疲惫，才能保证足够的激发刺激。
应该在激发后第3,5,10,15,和30分钟时，按照ATS/ERS操作规程，分别对肺功能进行评估。当FEV1下降≥10%可视为运动激发试验的阳性。
（2）实验室激发VS 运动场地激发
在实验室和运动场地进行运动激发试验，被认为是高敏感性的试验方式；但诊断EIB仅为中度敏感。例如，实验室激发试验常在跑步机或脚踏车上进行，采用这种方式，可能无法获得预期的运动量从而无法达到引起状态神勇或高竞技水平的运动员EIB所需的通气比率。此外，跑步与骑行与运动员在从事游泳，滑雪，冲浪等项目时出现的症状无关。最后，外周吸入空气的湿度较高，限制了能够引起易感人群的支气管收缩的远端气道的干燥程度。
运动场地进行的激发试验采用的是运动员主要的运动模式进行激发（如，体育比赛），这种激发方式的缺点在于无法对心血管的负荷以及包括温度和吸入空气湿度在内的主要环境因素进行标准化评估。总的来说，看到实验室激发和运动激发试验的特异性和敏感性缺陷，会促使其他能够克服这些缺点的间接激发方法的产生。
5、血碳酸正常的自主过度通气
EVH为基于模拟高强度运动引起远端气道干燥的，增加通气比率，从而引起易感人群支气管收缩的支气管激发试验。能够提示EIB的症状（咳嗽，喘息，呼吸困难，胸闷等）常在EVH激发试验中出现。
标准化的激发方案包括吸入含有4.9-5.0%CO2、21%O2和N2的干燥混合气体，从而引起喘息。该试验在室温下进行，持续6分钟。为了将该试验假阳性的可能性降到最低，相当于基础FEV130倍的通气比率是必不可少的。
由于许多未接受过专业训练的受试者无法达到这一水平，相当于基础FEV121倍的通气比率为该检查的下限值。由于在运动时，进行EVH后， FEV1较激发前下降≥10%可诊断EIB。
既往报道，EVH在诊断哮喘和EIB具有高度特异性。EVH用于有症状哮喘的诊断，当FEV1下降≥10%时，其诊断准确率为90%，若将当FEV1下降≥15%作为标准，则诊断准确率可达到100%。但是近期的一项荟萃分析表明，EVH激发用于EIB诊断的特异性和敏感性存在差异。
尽管Stadelmann等观察到EVH具有良好的可重复性，但两次激发试验的间隔时间却尚未能确定。因此该检测方法的短期和长期的可重复性尚未明确。
此外，由于EVH的具很高的效力，FEV1下降5-10%可以被认为是气道的正常反应。因此FEV1下降10%的无症状运动员是否需要接受治疗争议不断。许多欧洲研究者认为，应以FEV1下降≥15%作为EIB诊断的临界值。此外，当试验中，肺功能的下降达到临界值时，试验应继续进行。
不仅如此，EVH作为IOC-MC推荐的“金标准”激发试验 ，是目前用于鉴别运动员中EIB患者的最可靠的的检查手段。但是，对于重症哮喘或哮喘控制不佳的运动员，建议进行甘露醇干粉吸入或高渗气溶胶吸入试验。
在每次甘露醇给药（0,5,10,20,40,80,160,160,160mg）后的60秒重复进行FEV1检测。由于这些检查都是在自然状态下逐渐进行的，因此这些检查中出现运动或EVH激发试验引起的严重支气管收缩的可能性不大。
6、甘露醇干粉激发
吸入甘露醇干粉会使气道表面液体的渗透压升高，从而引起内源性炎性因子的释放，这一途径与运动和EVH引起的改变一致。甘露醇激发方案包括采用胶囊干粉吸入装置，剂量递增地吸入甘露醇粉剂。每次计入甘露醇（0,5,10,20,40,80,160,160,160mg）后60s内检测FEV1。最长应在35分钟以内完成全部剂量（共635mg）的激发试验。
激发试验的阳性结果为FEV1较激发前下降15%。Dryden等对目前的证据进行了系统分析得出甘露醇激发试验的敏感性和特异性分别为58-96%和65-78%，作者认为尽管这一数据的一致性较为合理，但精确度欠缺，对甘露醇激发试验作为EIB的诊断试验的可靠性持怀疑态度。
7、高渗气溶胶激发
与甘露醇类似，基于液体蒸发后渗透压改变的原理，高渗盐水（4.5%）激发试验是作为运动激发的替代试验被研发出来的。盐水吸入激发试验的操作流程包括采用大容量的超声雾化器进性30秒的潮式呼吸。
在激发后60s重复测定FEV1。当FEV1下降15%时，或在15.5分钟内用到最大剂量23g进行激发后，试验结束。在以儿童为研究对象的队列研究中(n=348)，4.5%的高渗盐水激发试验的在FEV1下降≥10%时的PD15的特异性和敏感性分别为84.7%和53.9%。
8、其他诊断性试验
由于特异性的支气管激发试验难以正确诊断气道功能障碍，使得大量的辅助性检查被发明和采用。
过敏状态
由于患者自诉的症状对诊断仅起辅助作用，筛选问卷的应用则具有宝贵的价值，如运动员过敏情况问卷，能够提供一个条理清晰的，客观的病史。此外，客观检查，如皮肤点刺试验，是临床上判断是否对常见的吸入性过敏原过敏的常用手段。对过敏状态的判断是相当重要的，因为运动员过敏原皮试阳性的过敏原种类数越多，其气道反应性的增高的可能性越大。
脉冲振荡法
脉冲振荡法（IOS）为呼吸疾病状态下呼吸力学的检测提供另一种检测方法。IOS包括5-35Hz的振荡频率（由一连接传感器的小型扬声器所产生），受试者采用潮式呼吸。与肺功能检测不同，IOS不需要患者配合用力，因此可以应用于无法用力呼气的患者（如老人或儿童）。因此IOS的结果无法被患者操控也不会引起呼吸疲劳。
此外，在分别采用肺功能和体积描记法进行检测后，IOS被认为与FEV1和气道阻力相关。
对EIB的特异性，IOS在弥补进行EVH后肺功能检测的不足方面具有可行性。Evans等的观察到肺功能指标与IOS指标间具有很强的相关性。此外，在检测EVH和运动后气道功能的改变方面，IOS的敏感性高于肺功能检测。因此，IOS可能能够提供可靠且准确的EIB诊断。但是，IOS在呼吸科的临床应用和临床价值仍存在广泛争议，其在临床应用中的可重复性尚不明确。
炎性标记物
炎性标记物如呼出气一氧化氮（FEno），呼出气温度（EBT）,呼出气冷凝物（EBC）均具有潜在的诊断价值，包括预测和检测气道功能障碍。
FEno被认为是上调气道炎症的间接指标。近期Feitosa等进行的一项荟萃分析认为大体上，FEno还是一项判断是否存在EIB的可靠检查，并得出结论当8岁以下儿童>28ppb,成人>12ppb时，出现EIB的可能性很大，当5-16岁儿童<20ppb，成人<7ppb时，可排除EIB可能。
EBC可用于大量，包括炎症生物标记物（如白三烯，前列腺素类，细胞因子，腺苷，趋化因子和白介素类）和氧化应激生物标记物（如8-异前列腺素，H2O2）在内的复合物的检测。EBC除了可用于诊断外，还能够监测疗效，和有助于认识EIB的发病机制。
EBT的应用可能能够保证EIB诊断的准确性。
Peroni等近期进行的研究证实，在对哮喘儿童进行6分钟运动激发后，潮式EBT平均较基础值升高约0.4℃。EBT的升高与FEV1的最大下降值相关，支持了EBT为复合的生物标记物，可用于监测气道功能障碍（即是气道重塑和气道炎症）这一假说。
炎症生物标记物检测的临床应用为诊断和治疗的准确性提供了保障。目前，FEno为金标准气体，用于评估运动中过度通气所引起的气道反应性改变；但是，EBT和EBC似乎能够提供其他更有益的信息。
总而言之，在简易性，花费，时间窗，非侵入性方面的优越性，使得在日常的临床诊疗中开展这些检查手段变得充满吸引力。此外，生物标记物检测的应用将更适用于可能出现EIB的运动员人群的疾病监测。
鉴别诊断
顶尖运动员中，EIB的鉴别诊断范围较广，包括贫血，机能失调，心血光和其他的肺部疾病。当进行了全面的病史询问和体格检查后，结合特异的肺功能检查，支气管激发试验和心肺运动试验能够明确排除大部分呼吸和心血管疾病，但某些疾病需要进行进一步检查才能得以排除。
年轻运动员中常见的，且与EIB非常类似的鉴别诊断为运动诱发型喉部阻塞（EILO）,为运动后异常的喉部反应，临床表现为上气道阻塞引起的呼吸困难和喘息。同样，支气管激发试验阴性，但有临床症状的运动员需要进行鼻内镜检查以评估喉部运动状况，在运动过程中也要持续检测。
近期Walsted等观察到，在88位运动员中，近1/3的运动员的运动相关呼吸道症状可用EILO解释。但值得注意的是，尽管EIB和EILO为不同的疾病，但可以同时存在于同一患者中。当特别难于进行鉴别诊断时，症状可以作为诊断的关键点，客观性检查的在临床中的应用具有不可替代的重要性。
总结
非特异性症状的EIB患者的存在是，使得基于病史和体格检查得出的诊断不可靠且充满质疑。因此，常需要采用客观的检查手段来确定或排除EIB的诊断。此外，谨慎地进行鉴别诊断必不可少。
对现有文献进行评估的结果，支持间接支气管激发试验。目前，EVH被IOC-MC认为是确诊运动员中EIB诊断的最优激发试验。
应用间接支气管激发试验时，当遵循严格筛查和FEV1下降≥10%的临界值所下的诊断也应被谨慎看待。对模棱两可的病例进行追踪检测能够在治疗开始前获得正确的诊断。此外，为了对治疗方案进行有效更改和优化临床护理，在确诊后定期检测肺功能很有必要（如监测炎性标记物的变化）。
专家点评
临床症状无法充分提示运动期间出现的气道功能障碍，从而易引起EIB的误诊误治。但是文中所推荐的间接性激发试验的在临床应用中的有效性和实用性却是有限的。这多少与运动员和经常运动人群中EIB的高发病率有关。
此外，当支气管激发试验用于诊断EIB时，若刚好出现临界值，则应更换场所进行检测，从而保证诊断的准确性。此外，我们提议，应定期监测EIB患者的肺功能来优化治疗。
5年展望
目前，EVH为诊断运动员EIB的“金标准”支气管激发试验，该检测方法短期和长期的重复性尚未得以明确。此外，该激发试验诊断EIB的阳性标准（FEV1较激发前下将10%）很大程度上是从运动激发试验的阳性值推断所得。由于EVH的效力较强，FEV1下降5-10%可被认为是正常的气道反应。因此未来的研究应将重心放在确立EVH激发试验的正常值。
要点
1、自诉的呼吸道症状（如喘息，呼吸困难，咳嗽）与气道狭窄的客观证据不相关。同样地，静止肺功能结果无法提示运动诱导型支气管收缩（EIB）。
2、在顶尖运动员和运动爱好者中，气道功能障碍的发病率高。
3、EIB的误诊所造成的后果有二：首先，气道健康受损（如不必要的药物治疗）；其次为影响运动员的场上发挥（如运动能力下降）。
4、对远端气道进行激发试验后检测肺功能可准确诊断EIB，但单凭临床症状却无法达到这一目的。
5、目前推荐血碳酸正常的自主过度通气的检测方法用于运动员EIB的确诊。但是，在重症哮喘或控制不佳的哮喘患者中却推荐采用逐渐增加浓度的直接激发试验。
6、为了优化治疗，应该定期对患有EIB的运动员的肺功能进行监测。其他指标（如炎性生物标记物）的监测也有助于优化治疗。
7、运动相关的呼吸道症状的鉴别诊断数量繁多，包括贫血，机能失调，心脏和其他的肺部疾病（如运动诱发型喉部阻塞）。
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