流感季,抗病毒不只有奥司他韦

2022-01-13 10:15 来源:微信公众号 - dxyguancha 作者:袁世加
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流行性感冒病毒根据其核蛋白  (nucleo protein,NP) 和基质蛋白 (matrix protein,MP) 抗原决定簇的不同,大致可分为甲型(A 型)、乙型(B 型)、丙型(C 型)。
此外,2015 年在猪和牛体内发现的丁型流感病毒 [1]  暂无病例证实可感染人类,所以不在此讨论。  一般,人类感染的流感病毒主要是甲型(A 型)流感病毒及乙型(B 型)流感病毒中的 Victoria   和 Yamagata 系。  中国流感流行情况概要(第  49 周)显示 [3]:今年监测到的流感病毒中 B 型 (Victoria) 占绝对优势,且耐药性监测显示,所有 B 型流感毒株均对神经氨酸酶(NA)抑制剂敏感。

基于目前国内监测数据,今年的流感服用 NA 抑制剂就有效。 


一、常用 NA 抑制剂及其作用原理  


作用原理:  流感病毒表面的血凝素  (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 在复制中各司其职,HA 主要负责粘附宿主细胞表面的唾液酸受体从而启动感染,待子代病毒在细胞表面组装完毕后,NA 则负责切割细胞与病毒之间的乙酰神经氨酸,从而使子代流感病毒从宿主细胞表面释放进而感染更多的细胞。  

因此,当流感病毒的神经氨酸酶受到抑制时,新合成的子代病毒将聚集在宿主细胞表面而无法释放,从而阻遏了下一步的扩散和感染新细胞 [4]。 NA 抑制剂是基于唾液酸的异构体 2,3-双脱氢-2-脱氧-N-乙酰神经氨酸 (DANA) 设计出来的。  

相比较最初的唾液酸异构体  DANA,扎那米韦有一个 4-胍基,而在奥司他韦中,4-胍基被 4-氨基取代,6-丙三醇被疏水的戊烷基取代,这种改造使二者对 NA 的结合能力比 DANA 提高了 1000 多倍,远远高于细胞表面的 N-乙酰神经氨酸,其结果是病毒的 NA 优先结合 NA 抑制剂类药物,无法与细胞和病毒之间的天然底物 N-乙酰神经氨酸结合,无法切割病毒与细胞之间的连接,导致子代病毒聚集在细胞表面无法释放,从而抑制其感染新的细胞 [5]


目前,国内上市,临床应用的 NA 抑制剂有:奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。他们各有特点: 

  • 磷酸奥司他韦较扎那米韦具备更好的生物利用度,口服后在肝脏中转化为活性的磷酸奥司他韦 [6]

  • 扎那米韦的生物利用度较低,因而一般采用吸入的方式直接到达呼吸道起作用 [7]

  • 帕拉米韦则是一种静脉使用的 NA 抑制剂。


二、流感病毒对 NA 抑制剂耐药情况

总体来看,季节性流感对 NA 抑制剂耐药率较低。

另有报道显示 [12] 扎那米韦的结构更像 NA 的天然底物,它与活性中心结合不需要氨基酸旋转,因此,对扎那米韦的耐药机制及耐药程度不同于奥司他韦。  

三、剂量选择 [13] 


值得注意的是:扎那米韦只能在 7 岁以上的儿童及成人使用,主要是不适当的吸入会造成问题 [12]。  另外,2009  年在缺乏高质量循证依据的情况下,WHO 推荐双倍剂量奥司他韦治疗住院流感,但后来已经证实双倍剂量 NA 抑制剂治疗流感并未带来临床获益 [14]。  

四、NA 抑制剂初始使用时间   
流感病毒复制高峰在  24-72 h 内,众多指南推荐奥司他韦应在 48 h 内使用  [15-16]。但绝大部分流感患者从发病到入院时间超过 48 h,错过最佳治疗时间窗,因此延迟治疗(48 h 后使用)的疗效受到关注。   现有证据已经证实季节性流感 2-5d 内抗病毒治疗仍存在一定获益。发病超过 5d 情况下,使用 NA 抑制剂似乎无明显临床获益。 
五、NA 抑制剂注意事项  [18] 


所有 NA 抑制剂仅对甲型和乙型流感病毒有效,且不能取代流感疫苗,其使用不应影响每年接种流感疫苗。   

六、特殊人群用药 [18]

所有 NA 抑制剂动物实验均为显示致畸毒性,因其未对妊娠妇女进行对照试验,所以 FDA 分级均为 C 类。  但上市后和回顾性观察监测报告的数据显示,妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦治疗并没有导致不良妊娠转归,因此《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》推荐  [19]  妊娠女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。  

 七、小结  

NA 抑制剂可有效缓解症状,显著缩短病程,对个人而言接种流感疫苗是最好的预防手段,如果不幸得了流感,结合病情尽早启动抗病毒治疗。  临床使用 NA 抑制剂可能出现自我伤害、谵妄事件,建议对使用这类药物的儿童做好监护工作,便于及早发现不良反应,及早处理。  同时,通过上述介绍可以看出,奥司他韦被广泛应用的主要原因是服用方便。它不是「神药」,不是治疗流感的唯一选择。  其实  ,3 种 NA 抑制剂针对国内主要流感病毒均有较好疗效,但在控制耐药性方面扎那米韦、帕拉米韦或许更具优势。对于合并其他疾病的患者,比如肝肾功能障碍患者可选择扎那米韦;重症病例、无法口服给药患者也可以选择帕拉米韦。

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作者  |  袁世加
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参考文献


[1] DucatezMF, Pelletier C, Meyer G. Influenza D virus in cattle, France, 2011-2014[J].Emerging infectious diseases 2015;21(2): 368-71.

[2] SASTRE A G.The neuraminidase of bat influenza viruses is not a neuraminidase [J].Proc Nat Acad Sci USA,2012,109( 46) : 18635-18636.

[3] http://www.chinaivdc.cn/cnic/.

[4] Nguyen H T , Fry A M , Gubareva L V . Neuraminidase inhibitor resistance in influenza viruses and laboratory testing methods[J]. Antiviral Therapy, 2011, 17(1 Pt B):159-173.

[5] vander Vries E, Schutten M, Fraaij P, Boucher C, Osterhaus A. Influenza virusresistance to antiviral therapy[J]. Advances in pharmacology 2013; 67: 217-46.

[6] MosconaA. Neuraminidase inhibitors for influenza[J]. The New England journal of medicine 2005; 353(13): 1363-73.

[7] Hayden F G , Gubareva L V , Monto A S , et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group.[J]. N Engl J Med, 2000, 343(18):1282-1289.

[8] Renaud C , Kuypers J , Englund J A . Emerging oseltamivir resistance in seasonal and pandemic influenza A/H1N1[J]. Journal of Clinical Virology, 2011, 52(2):70-78.

[9] Budd AP,wentworth DE,Blanton L,et al.Update:influenza activity-United states,october 1, 2017-February 3,2018 [J]. Morbid Mortal weekly Rep, 2018, 67 (6):169-179. DOI:10.15585/mmwr.mm6706a1.

[10] Zhu WF,Dong J,Zhang Y,et al.A gene constellation in Avian Influenza A (H7N9) viruses may have facilitated the fifth wave outbreak in China [J].Cell Pep,2018,23(3):909-917.DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.081.

[12]  张兴权. 抗流感病毒临床药物的进展 [J]. 病杂志,2015,5(04):241-245.DOI:10.16505/j.2095-0136.2015.04.014.

[13]  流行性感冒诊疗方案 (2020 年版)[J].  杂志, 2021, 11(1):5.

[14]  王业明, 曹彬. 抗流感病毒药物的回顾、现状和展望 [J]. 中华流行病学杂志,2018,39(08):1051-1059.

[15] WHO.WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses [EB/0L].(2010-02) [2018-05-01]. http://www.who.int/csr/ resources/publications/swineflu/h In I_use_antivirals_20090820/ en/.

[16] USCDC.2009 H1N1 vaccination recommendations [EB/0L].  USCDC:Atlanta,USA.(2019-10-15) [2018-05-01]. https://www.cdc.gov/H1N1flu/recommendations.htm.

[18]   奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦说明书。

[19]  中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会儿科学分会. 流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识 [J].  中华医学杂志, 2016, 38(2):305-310.                        

编辑: 王锦玥

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