前言
哮喘是常见的气道慢性炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现。2022 年 4 月《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识》[1] 更新发布，重点更新了有关疗程、给药方式以及特殊人群使用等部分，以期更好指导奥马珠单抗的临床使用。
本文重点学习抗 IgE 单克隆抗体——奥马珠单抗在哮喘治疗中的地位及注意事项。
一、奥马珠单抗在哮喘治疗药物中的地位
治疗哮喘的药物可以分为三类 [2]：
（1) 控制药物（controller）：是长期维持用药，需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，以吸入激素（ICS）为首选；
（2) 缓解药物（reliever）：又称急救药物，在有症状时按需使用，属于短期用药，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，以吸入短效 β2 受体激动剂（SABA）为首选；
（3) 重度哮喘的附加治疗药物（add-on treatment）：主要为生物靶向药物，如抗 IgE 单克隆抗体（奥马珠单抗）、抗 IL‑5/IL‑5 受体和抗 IL‑4 受体单克隆抗体等，其他还有大环内酯类药物等。
可以简单理解为控制药物就是预防用药，而缓解药物则是急救用药，而抗 IgE 单克隆抗体等附加治疗药物则用于重度哮喘。
所以抗 IgE 单克隆抗体不是哮喘的基础用药与常规用药，仅限于部分重度哮喘患者，应严格掌握适应症，避免过度治疗。
二、作用机制
作为抗 IgE 单克隆抗体，奥马珠单抗能特异性地与 lgE 的 FcεR 位点结合，从而阻断 lgE 与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制 IgE 介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒 [2]。
三、用药时机
讲抗 IgE 治疗适应症之前，需厘清以下几个概念：
1、过敏性哮喘：又称变应性哮喘，是指由过敏原（变应原）引起和/或触发的一类哮喘，既往也称为外源性哮喘，非过敏性哮喘也称为内源性哮喘。
2、过敏性哮喘的诊断标准：
（1）符合哮喘的诊断标准，即存在可变性的喘息、气紧、胸 闷、咳嗽等临床症状，有可变性气流受限的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病；
（2）暴露于过敏原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状；
（3）过敏原皮肤点刺试验或血清特异性 IgE（slgE）检测至少对一种过敏原呈阳性反应。
需要指出的是，无过敏原检测结果不能确诊过敏性哮喘，而仅有过敏点刺试验或血清 slgE 阳性也不能诊断哮喘 [3]。
3、重度哮喘：
在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第 4 级或第 5 级哮喘药物治疗才能够维持控制，或即使在上述治疗下仍表现为「未控制」哮喘。
重度哮喘分为以下 2 种情况：一种为第 4 级治疗（如图 1）能够维持控制，但降级治疗则会失去控制（单纯型重度哮喘）；另一种情况为第 4 级治疗不能维持控制，而需要采用第 5 级治疗（重度难治性哮喘）。
图 1 哮喘个体化管理以控制症状与最小化未来风险 [4]
◆ 问题 1：哮喘患者需要常规使用奥马珠单抗吗？
答：奥马珠单抗药物说明书（修改日期：2022 年 4 月 13 日）适应症强调两点：ICS+LABA 治疗后仍不能有效控制症状+中重度过敏性哮喘。
来源：用药助手 App
◆ 问题 2：第 5 级哮喘需要常规使用奥马珠单抗吗？
答：GINA 2021 将抗 IgE 单克隆抗体作为哮喘第 5 级治疗药物之一（见图 1）。第 5 级哮喘仍需要进一步区分表型，过敏性哮喘表型者可考虑启动抗 IgE 治疗。
◆ 问题 3：哮喘控制不佳，一定要升级治疗吗？
需要注意的是，判定为重度哮喘或哮喘升级治疗前，一定要评估患者用药依从性与吸入装置使用的正确性。许多患者初始治疗无效，哮喘控制不佳，主要原因是吸入装置使用不正确与依从性欠佳，当然还需要排除吸烟、共存疾病、误诊等因素。国外研究结果显示 70%～80 的患者不能正确使用吸入装置，而且许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置 [2]。
基层医院还有很多用药不规范的情况，所以需要强调哮喘的规范化治疗。
四、获益
GINA 2021：奥马珠单抗治疗可降低 34% 的严重的急性发作 [5]，但症状与生活质量并无明显差异 [6]。
有开标研究纳入的是近 12 月严重急性发作 ≥ 1 次的患者，奥马珠单抗治疗可减少 50%～65% 的急性加重率 [7]，[8]，可明显改善生活质量 [7]，口服激素（OCS）的剂量可减少 40%～50%[7]，[8]。
五、禁忌症与排除条件
（1）对奥马珠单抗活性成分或者其他任何辅料有过敏反应者，禁忌使用本品；
（2）奥马珠单抗不适用于哮喘的急性加重或急性发作的治疗；
（3）患者总 IgE<30U/ml 或 >1500U/ml 或体重 <20 kg 或 >150 kg 均超出奥马珠单抗适用范围，原则上不建议使用奥马珠单抗 [1]。
六、生物标志物对奥马珠单抗疗效的预测作用
（1）嗜酸性粒细胞：无论外周血嗜酸性粒细胞高低均有应答，但外周血嗜酸性粒细胞 ≥ 300×106/L 的人群减少急性发作获益更多；
（2）FeNO：高 FeNO 组（FeNO ≥ 19.5 ppb）患者使用奥马珠单抗治疗哮喘急性发作减少更显著，更可能获益；
（3）IgE：无论 IgE 水平如何，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘均有显著疗效 [1]。
七、其它
不良反应有注射部位反应，如疼痛、肿胀、红斑和瘙痒，严重过敏反应发生率约为 0.2%，注射后需要在合适的时间内密切观察，并做好处理严重过敏反应的准备。
奥马珠单抗的使用剂量、疗效观察与疗程等不再赘述，可详见药品使用说明书。
总结
（1）奥马珠单抗适用于治疗确诊为 IgE 介导的 6 岁及以上儿童青少年和成人哮喘患者，经 ICS 和 LABA 治疗后（GINA 3 级以上），仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘 [1]；
（2）奥马珠单抗治疗可减少严重哮喘患者的急性发作、改善生活质量并减少口服激素用量，但价格较昂贵；
（3）强调深入学习指南共识，哮喘治疗应做到规范化与个体化，避免治疗不足与过度治疗，从而达到哮喘的良好控制。
策划：圆脸大侠
编辑：闪闪
投稿：drugs@dxy.cn
题图：站酷海洛
参考文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识（2021 版） [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(4): 341-354. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220115-00051.[J].
[2] 中国支气管哮喘防治指南（2020 年版）.pdf[M].
[3] 中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组（筹）; 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组; 中国过敏性哮喘诊治指南（第一版,2019 年）[J/OL]. Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of allergic asthma (2019, the first edition), 2019, 58(9): 636-655. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0578?1426.2019.09.004.
[4] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: update 2021[EB/OL]. [2021-04-26]. http://www.ginaasthma.org/.[M].
[5] HANANIA N A, ALPAN O, HAMILOS D L, 等. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial[J/OL]. Annals of Internal Medicine, 2011, 154(9): 573-582. https://doi.org/10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002.
[6] NORMANSELL R, WALKER S, MILAN S J, 等. Omalizumab for asthma in adults and children[J/OL]. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1): CD003559. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003559.pub4.
[7] BRUSSELLE G, MICHILS A, LOUIS R, 等.「Real-life」effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma: The PERSIST study[J/OL]. Respiratory Medicine, 2009, 103(11): 1633-1642. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2009.06.014.
[8] HUMBERT M, TAILLÉ C, MALA L, 等. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study[J/OL]. The European Respiratory Journal, 2018, 51(5): 1702523. https://doi.org/10.1183/13993003.02523-2017.
