近年来医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）中多重耐药铜绿假单胞菌（PA）的发病率不断增加，尤其是碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 (CRPA)、难治耐药性铜绿假单胞菌 (DTR-PA) 不断增多。为此，中华医学会呼吸病学分会感染学组在中华医学会呼吸病学分会主任委员瞿介明教授的带领下，由施毅教授担任总执笔，对 2014 版的铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊断和治疗专家共识进行了更新。
在中国医师协会 2022 年呼吸医师年会（CACP 2022）上，来自南京大学医学院附属金陵医院的施毅教授针对新版（2022 版）铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识的更新要点做了精彩的解读。
一、新共识在 PA 下呼吸道流行病学和耐药性变迁方面的更新
新共识分析了疾病流行病学、病原菌流行病学和耐药性变迁。主要包括以下几方面：
PA 的分离率近年来有下降趋势，占呼吸道标本分离菌的第 3～4 位；
但在支气管肺泡灌洗液（BALF）标本分离菌中 PA 占第 1 位，而构成比有下降趋势；
医院获得性肺炎（HAP）中 MDR-PA 比例较高，呼吸机相关性肺炎（VAP）中 MDR-PA 比例更高；
下呼吸道感染中碳青霉烯类耐药 PA（CRPA）的比例上升明显，已经成为当前临床抗感染治疗的难题。
▶ DTR-PA 的概念
在所有的革兰氏阴性菌中，PA 的耐药表现形式复杂多样。过去，大家对铜绿多重耐药（MDR-PA）、泛耐药（XDR-PA）、全耐药（PDR-PA），包括碳青霉烯类耐药（CR-PA）的概念比较清晰，但是根据新的形势，共识提出了 DTR-PA——难治耐药性铜绿假单胞菌，这个新的概念。这一次新共识里面，对于耐药的新形式：DTR-PA 做了重点介绍。
DTR-PA 这个概念最早是在 2015 年由美国 CDC 提出，并做了简单的定义，2018 年，通过一项回顾性队列分析正式阐述了 DTR-PA 的概念及其对于临床治疗的影响。
首先，DTR 是不同于传统的 MDR、XDR，因为 DTR 更加关注一线治疗药物的耐药性，如果出现 DTR 则意味着我们失去了高效、低毒性的治疗药物选择，因此这个概念的区分是更加贴近临床的。其实 DTR 菌株完全符合 CDC 定义的 MDR、XDR 的概念，但是和 PDR 比较，DTR 提供了更符合临床实际应用的概念，因为 DTR 关注点是细菌是否对所有一线药物产生耐药性，而无需扩展到所有的抗菌药物。
▶ 适应性耐药
其次，新共识关注了 PA 复杂的耐药机制。在新的耐药机制中特别强调了两点：第一是生物被膜的形成，第二是群体感知系统。这两个耐药机制在现有的认知中可能是更加重要的。
另外共识将耐药机制分为天然耐药、获得性耐药和适应性耐药。其中适应性耐药，是这一次共识更新中新增加的概念。所谓适应性耐药是指由于响应环境刺激而导致基因和（或）蛋白表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击能力的现象，当去除刺激因素后适应性耐药是可逆的。
但是目前 PA 适应性耐药的临床检测比较困难，这也解释了为什么药敏试验做出来敏感，而临床疗效却不好。因此，想要判断 PA 是否存在适应性耐药必须结合临床来综合评估。
二、新共识在 PA 下呼吸道感染诊断方面的更新
在修订诊断方面，重点的更新是将铜绿的感染分成了急性和慢性。并分别给出了急性下呼吸道感染中的高危因素，包括：一般 PA 急性下呼吸道感染高危因素、MDR-PA 急性下呼吸道感染高危因素以及 PA 急性下呼吸道感染预后不良的危险因素。
共识给出了的 PA 急性下呼吸道感染的诊断标准，包括：
临床表现符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸 的诊断标准。
同期合格下呼吸道标本分离到 PA、结合急性下呼吸道感染高危因素进行诊断。
PA 慢性下呼吸道感染的诊断标准包括：
存在 PA 慢性感染的高危因素。
有下呼吸道感染的临床症状和体征，影像学出现持续性、新的或加重的肺部渗出、浸润、实变等。
合格下呼吸道标本病原学检测阳性：1 年内分离出 PA（至少间隔 3 个月）≥ 2 次。
同时，由于 PA 在呼吸道非常容易分离出来，所以判断是感染还是定植依然是个难题。为此，新共识给出了在判定感染或定植时需要注意的七条参考意见，据此进行评估，可以最为接近诊断的真相。
三、新共识在 PA 下呼吸道感染治疗药物和策略的调整
新共识分别给出了治疗 PA 慢性和急性下呼吸道感染的目标和重点。急性主要强调症状的缓解和病原菌的清除，而慢性就是以改善肺功能和生活质量为主。并提出了总体的治疗原则。
近年来，新型 PA 抗菌药物不断上市，如亚胺培南雷利巴坦、美罗培南法硼巴坦、头孢地尔、头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦等等，这些 β-内酰胺类有非常好的抗 PA 活性，且往往是临床推荐治疗耐药菌的一线选择。另外对于氨基糖苷类，新共识强调，要在注意它的耳、肾毒性的基础上给予充分的剂量。
▶ 关于多粘菌素
目前国内有三种类型的多粘菌素，我们需要知道怎么给药是更加恰当的，比如需要给负荷剂量、需要关注其肾毒性和神经毒性。
特别是肺部感染的时候，由于他在肺组织中的浓度并不高，从 PK/PD 的角度不容易达到目标的 PTA，因此给予充分的剂量十分必要。但是在给予充分剂量的同时，又容易发生肾毒性，因为多粘菌素的有效剂量和肾毒性剂量是重叠的。因此新共识建议，有条件的情况下，尽量做血药浓度监测。
同时，多粘菌素容易出现异质性耐药，这是导致治疗失败的一个重要原因，而异质性耐药在临床上又难以检测，因此，无论从 PK/PD 的角度，还是从防止耐药、特别是异质性耐药的产生，都建议多粘菌素联合治疗。同时联合治疗可以降低死亡率，提高细菌的清除率。
▶ 其他抗 PA 的药物
喹诺酮类药物也有了新药出现，主要是西他沙星。其针对 PA 的活性已经超过了目前临床上应用最多的左氧氟沙星和环丙沙星。另外，磷霉素作为一个联合治疗药物，也可以发挥很好的协同作用。
已经上市的新型 PA 抗菌药物头孢他啶阿维巴坦，是目前临床治疗 PA 的主要药物，它对 PA 具有较高的敏感率，耐药率也很低。头孢他啶阿维巴坦和其他抗菌药物联用对 MDR-PA 具有良好的协同作用，比如和氨基糖苷类、氨曲南、碳青霉烯类、多粘菌素类等联合。
▶ 经验性治疗、目标治疗和耐药 PA 治疗的策略
新共识特别强调了经验性治疗（包括目标治疗）中，非重症患者，如果没有基础疾病，且所选择的药物在肺组织中的浓度是充分的，完全可以单药治疗，不一定非要联合治疗。联合治疗的对象主要是有基础疾病、病情严重、存在严重耐药的 PA 的患者。如果是 HAP 或 VAP 严重耐药细菌的感染，还可以考虑和多粘菌素的雾化吸入联合治疗。
在抗菌药物的选择和合理使用方面，共识给出了两个表格。其中一个表格分别给出了 PA-CAP 和 PA-HAP/VAP 的抗菌药物选择方案，其中包括重症和非重症、首选药物和次选药物的差别，同时也指出了需要关注的问题。
新共识也特别强调了从 14 版到 22 版共识之间，联合治疗需要关注的问题，专门给出了一个章节。
对于局部治疗，新共识给出了具体的适应症、疾病类型及局部治疗的主要药物，而不是所有的药物、所有的情况都需要抗菌药物的局部治疗。
同时，新共识也给出了抗菌治疗的疗程，包括急性感染、慢性感染的疗程，可以指导临床医生对于抗菌药物的选择和疗程的选择。
这次新共识还特别强调了综合治疗，目的在于不要将感染治疗局限于抗菌药物。新共识更多增加了综合治疗的内容，包括物理治疗、抗炎和免疫治疗以及营养支持。
四、新共识在预防 PA 下呼吸道感染的具体方案
和其他病原菌比较，PA 一旦在呼吸道发生定植，很难被清除，可引起下呼吸道感染的反复发作，因此应该引起临床医生的重视。新共识共识给出了六条 PA 下呼吸道感染的具体预防措施，虽然是非特异性的，但是仍然非常有效。
总结
1.《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 版）》在瞿介明主委的领导下，以呼吸与危重症医学科为主的多学科专家共同努力下，八易其稿，终于呈现在读者面前。
2. 期望新共识能够给广大临床医生提供最新、最精准的诊治参考。
3. 由于 PA 下呼吸道感染诊治的复杂性和目前诊疗水平所限，很多问题仍然没有满意的答案，如 PA 耐药机制仍有不明之处，PA 慢性下呼吸道感染的诊断标准尚需进一步完善，PA 定植与感染的鉴别，抗菌药物联合治疗的恰当时机和指征，预防 PA 感染反复发作的有效措施等，都有待于进一步完善。
4. 希望针对这些问题的基础与临床研究不断深入，诊治措施不断改善，今后再版时能够从共识更新为指南，对 PA 下呼吸道感染的诊治发挥更大的作用。
本文由仔仔整理自施毅教授的专题报告「《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 版）》更新解读」，感谢施毅教授的审阅！
编辑：美超投稿：wangmeichao@dxy.cn题图：站酷海洛
