目前的研究显示1%-4%的非小细胞肺癌(NSCLC) BRAF突变，这些具有BRAF(V600E)突变的病例中有50%为腺癌。目前未开展研究BRAF突变在NSCLC中的作用以及针对这种突变进行靶向治疗。最近美国Sara D. Robinsona报道了一例威罗菲尼治疗BRAF-600E突变的肺腺癌脑转移患者有效。
由于该患者肿瘤中存在BRAF(V600)突变，机体状态也不佳，作者对其使用威罗菲尼进行治疗，这是超出药品说明书治疗范围的，因为威罗菲尼作为BRAF的抑制剂目前仅批准在转移性黑色素瘤中使用。
所幸的是该患者疾病得以改善，说明威罗菲尼对BRAF突变NSCLC患者可能具有治疗作用。颅内疾病的改善说明威罗菲尼能透过血脑屏障，并且对该例肺癌脑转移患者具有治疗作用。
BRAF是在NSCLC中新发现的一个启动子突变基因，它编码MAPK信号级联中KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF突变已被证实在黑色素瘤中起到了重要的作用，BRAF突变最常在600位密码子的缬氨酸被谷氨酸所替换。最近发现肺腺癌患者中有3%-4.9%存在错义突变。
最开始的研究显示50%的BRAF突变是V600E替换，且发生在那些不吸烟的患者中。这种在后续的研究中未能重现，后续的研究显示BRAF突变在那些既往吸烟的人群中出现的机率更高。
有研究显示883例肿瘤中，36(4%)例具有BRAF突变(V600E，18；非V600E，18)。在这些BRAF突变的患者中14例被选为评估以铂类方案为主的化疗的疗效。V600E突变患者(n=7)较非突变者具有较低的反应率和较短的PFS(4.1VS8.9月)。
晚期NSCLC以铂类方案为基础的化疗者，平均PFS突变型较野生型患者更短(5.2vs6.7月)，与先前的报道BRAF-V600E突变较BRAF野生型的预后要差。
因此，二期临床试验的中期结果显示使用BRAF抑制剂达拉菲尼，用于治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC是合适的。达拉菲尼治疗的患者早期总体缓解率为50%，中位无病进展存活期为5.1月；然而，患者合并脑转移未纳入。因此作者报道了超说明书使用另一BRAF抑制剂威罗菲尼用于治疗一例BRAF V600E突变的脑转移NSCLC。
图1：患者胸腹部CT图像。(A)治疗前的胸部CT图像。(B)威罗菲尼开始治疗四周后的CT图像。(C)威罗菲尼治疗5月后显示进展的胸部CT图像。(D)治疗前的腹部CT图像。网膜结节(红色箭头)。(E)治疗4周后腹部CT图像。
患者资料:
51岁女性非吸烟患者，既往曾在1999年因乳腺局部进展的炎性浸润性导管癌。13年后也就是2013年她因为气促和咳嗽而再次就诊于她的肿瘤科医生。乳腺癌为ER/PR阴性，HER2/neu阳性，治疗手段包括术前化疗和右侧乳房切除后曲妥珠单抗和右侧胸壁和局部淋巴结照射。
2013年CT扫描显示大量右侧胸腔积液和胸膜增厚考虑胸膜转移。左侧锁骨上窝，纵隔和腋窝淋巴结肿大。此外还有双侧肾上腺肿物，胰尾部肿物，心包积液和网膜结节(图1A和D)。胸膜腔穿刺和左侧锁骨上淋巴结活检证实为转移性腺癌。免疫组化(IHC)提示为肺源性腺癌(TTF-1阳性,HER2/neu阴性)。她的原发性乳腺组织后来测定为TTF-1阴性。
患者因为气促症状不断恶化和乏力而住院。尽管先前进行了胸膜腔穿刺术，患者还是因右侧大量胸腔积液和心包积液导致心包压塞。随后进行了心包开窗术和胸膜腔置管术引流术，并进行了右上叶和胸膜活检。病理与锁骨上一致。诊断为转移性肺癌。全基因组测序显示其为BRAF V600E突变。
图2.(A)头部MRI横截面显示右侧额部脑白质最大的转移病灶直径测量为6mm(红色箭头)。(B)5周后脑部MRI显示转移灶小于2mm(红色箭头)。
头部MRI显示幕前和幕下多发小转移灶以及出现的多发骨转移(图2A)。腹部和骨盆CT显示腹膜多处种植转移，卵巢肿块、腹水、L4椎体压缩性骨折。考虑到患者的机体状况差以及已发现的驱动基因的突变，寻找替代治疗。最近的研究显示BRAF抑制剂在BRAF突变肺癌中的使用有效。
此外,先前的研究显示BRAF抑制剂治疗BRAFV600E突变的进展性肺癌患者使有效。依据这些研究,作者推荐患者使用BRAF抑制剂威罗菲尼960mg 口服，一天两次。
一月后患者症状得以改善，CT显示右侧胸腔积液减少。此外，主动脉旁淋巴结(4.6cm减为2.9cm)，气管前淋巴结以及腹部、骨盆和骨转移灶也表现出了显著的反应(图1B和E)。复查头部MRI显示颅内转移灶在治疗4周后体积减小(图2B)
患者在接下来的一个月确实好转，尽管有2级皮肤斑丘疹和1级肝功能损害。2个月后复查CT示治疗进一步改善了患者的胸膜实质结节，胸部转移灶和骨转移灶。复查头部MRI示疾病稳定
不幸的是，在治疗4周后，患者发生了呼吸功能障碍。肺部疾病恶化并新出现了肝脏转移(图1C)。由于患者病情恶化，未能复查头部MRI，也未再次肺活检。一月后患者死亡。距其诊断为转移性NSCLC时5月，家属拒绝尸检。
讨论:
BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼，在3期随机临床试验中，可以选择性作用于V600 BRAF突变的进展性黑色素瘤，已被FDA批准用于黑色素瘤。这类药物是否也对BRAF V600E突变的NSCLC也有用目前还在评估中。超过80%的黑色素瘤病例具有V600E氨基酸替换。而在NSCLC患者中，BRAF阳性患者中仅有一半具有V600E突变。
目前仅报道过2例BRAF V600E突变的进展型NSCLC患者服用威罗菲尼获益。一例报道患者在3周时显效,但是死于充血性心衰，这与靶向治疗不相关。另一例报道显示，患者2线治疗使用威罗菲尼,使用PET-CT随访6周，治疗完全有效，但是二者都没有脑转移。
目前没有BRAF抑制剂治疗NSCLC脑转移有效的报道。作者报道了威罗菲尼治疗BRAF V600E突变的女性NSCLC患者4个月有效，患者具有多发转移灶包括头部。该例患者临床资料和活检被详细记录。患者为右侧NSCLC,继发于右侧乳房切除术后放疗，无其他危险因素，尽管这一BRAF突变NSCLC的自然病程属于早期,既往报道显示该类型肺癌具有侵袭性强的生物学特点。
目前无资料显示BRAF抑制剂对于NSCLC脑转移具有治疗作用。初期的黑色素瘤临床研究常将具有脑转移的病例剔除出实验。理论上说血脑屏障限制BRAF抑制剂透过,通过P糖蛋白和乳腺癌抑制蛋白导致主动流出。达拉菲尼表现出良好的脑屏障渗透,但是也受完整的血脑屏障的限制。目前大多数资料显示BRAF抑制脑转移的作用来源于黑色素瘤的研究。
BRAF抑制剂对转移性黑色素瘤脑转移的治疗作用已逐步清晰。2期开放标签临床实验的结果显示达拉菲尼对31-39%的黑色素瘤患者的颅内病灶起作用。此外,在单组2期研究中,威罗菲尼治疗转移性黑色素瘤脑转移患者,生存时间超过6个月，比预期的脑转移患者的自然病程(要长小于3个月)。这些药物对CNS的作用的理论依据在于肿瘤活性破坏了血脑屏障。
这是首次报道BRAF V600E突变NSCLC脑转移患者一线使用威罗菲尼治疗有效。这一病例支持了目前正在进行的研究BRAF抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的作用，证实了威罗菲尼治疗有颅内转移灶的BRAF突变NSCLC患者有效。我们报道的这个病例是否因为炎症反应而破坏了血脑屏障还不得而知。BRAF突变的NSCLC是一个侵袭性疾病。
需要进一步评价BRAF突变NSCLC的临床和分子特点,以便更好的判断这类药物的治疗作用。最后,和其他靶向治疗一样,威罗菲尼是我们的一个选择,其毒性小，尤其适合那些不能耐受化疗的患者。
考虑到威罗菲尼治疗NSCLC相对短期的治疗作用，弄清楚其耐药的机制显得非常重要。多种机制可能参与了BRAF抑制剂的耐药，这已在转移性黑色素瘤中报道了。这些机制包括:MAPK信号通路上调(RAS突变，剪接变体，BRAF过度表达)，PTEN缺失。
目前,BRAF靶向治疗结合MEK抑制剂已在有BRAF V600E突变的色素瘤患者中使用,显著改善PFS。研究人员推测在NSCLC中也存在相似的耐药机制。特别是,RAS的活性增加可能与先前进行BRAF抑制剂治疗患者的获得性耐药有关。这些突变在转移性NSCLC患者中具有复合靶向治疗。
现在,临床试验正在进行寻找联合选择性的BRAF激酶抑制剂达拉菲尼和MAPK激酶抑制剂曲美替尼治疗具有BRAF V600E突变转移性NSCLC(四期)。
