先来看个病例 [1]：
患者女性，45 岁，诊断肺部感染，给予哌拉西林他唑巴坦 4.5 g ivd q12 h 抗感染治疗，治疗前 (5 月 7 日) 测得 K+ 3.51 mmol/L，Na+ 126.0 mmol/。
患者饮食正常、无腹泻，治疗 8 天后 (5 月 14 日) 复查 K+ 2.67 mmol/L，Na+ 139.0 mmol/，给予氯化钾缓释片 1 g， po， q8 h，氯化钾注射液 1 g，ivd，st。
第二天复查 K+ 3.07 mmol/L，Na+ 137.0 mmol/L，停用注射用哌拉西林他唑巴坦。5 月 17 日复查 K+ 4.27 mmol/L，Na+ 137.0 mmol/L，当日出院。
哌拉西林他唑巴坦不良反应——低钾血症
病例中的患者低血钾症状发生在哌拉西林/他唑巴坦应用的第 8 天，具有时间相关性，考虑为药源性低钾血症。
目前关于哌拉西林他唑巴坦注射剂导致低钾报道较少。2020 年 10 月 6 日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）经过评估，要求修订哌拉西林他唑巴坦注射剂的说明书以增加低钾血症的风险。
目前研究哌拉西林他唑巴坦导致低钾为早期，发生中位时间（使用后 4d）。发生低钾风险与基线钾水平成正相关，基线血钾水平越高，发生低钾风险越低 [2]。可能原因其代谢途径与青霉素相似，主要经肾脏消除，69% 以原型经肾排出，其解离出的阴离子不可被远端肾小管所吸收，在远端肾小管液中增多，导致肾小管液电负性增大，故使带正电荷的钾离子易从肾小管上皮细胞内向管腔转移，从而使钾排泄增多 [2,3]。
另外，静滴或肌注的哌拉西林/他唑巴坦在体内解离出大量钠离子, 使细胞外液中钠离子浓度增加, 导致了细胞内外的钠钾平衡失调, 进而影响 Na+ -K+ -ATP 酶, 致使细胞外的钾内流增加, 最终导致细胞外低钾」。
抗菌药物常见不良反应，不得不关注
临床应用抗菌药物时，除了考虑治疗作用外，还应对其不良反应给予足够的重视。抗菌药物引起的各类不良反应临床较为常见，累及部位主要为皮肤及软组织、消化系统、心血管系统，常见的表现为皮疹、红斑、以及瘙痒、恶心、心悸等表现。以下为各类抗菌药物不良反应汇总 [4-6]。
1. 过敏反应
代表药物：青霉素、头孢菌素类等
发生机制：导致过敏反应的主要原因是药品中存在杂质，杂质在氧化、分解和降解的过程中会对人体造成影响。外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。抗菌药物分子结构大多可作为半抗原，与体内的蛋白质结合成全抗原，从而促使人体产生特异性抗体。当人体再次接触同种抗菌药物后即可产生各种类型的变态反应，几乎每一种抗菌药物都可引起变态反应。过敏反应根据个体差异呈现的反应程度不同。
应对策略：使用青霉素之前需要进行皮试。使用头孢前需要详细询问患者过敏史，使用过程中密切监测。
2. 抗生素相关性腹泻
代表药物：克林霉素、阿莫西林/克拉维酸、头孢菌素类等。
发生机制：由于用抗生素破坏了正常的肠道菌群，并导致了传染性细菌（例如艰难梭菌）的过度生长。抗生素干扰糖和胆汁酸代谢及直接作用均为抗生素相关性腹泻的发生机制。
应对策略：益生菌如布拉氏酵母菌已被证明有助于预防儿童和成人抗生素相关性腹泻。预防措施还包括：合理使用抗菌药、选用对肠道菌群影响较小的药物等；治疗措施包括
3. 肾毒性
代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星）、头孢菌素类（第一代、第二代为主）等。
发生机制：抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。
应对策略：监测肾功能，基线肌酐高、内生肌酐清除率低的患者避免使用，其次，避免与其他肾毒性药物联合使用。遴选药物、规范给药剂量等也是预防措施。
4. 心脏毒性
代表药物：大环内酯类（阿奇霉素）、喹诺酮类（莫西沙星）等。
发生机制：药物引起 Q-T 间期延长后易导致 TdP（扭转型室性心动过速）和心源性猝死，其机制可概括为：动作电位延长促发该期间钙离子内流或钠离子内流，从而促发早期后除极，达到一定阈值可引起室早；心肌传导纤维和肌细胞最易发生早期后除极和室早。莫西沙星导致尖端扭转室性心动过速及 Q-T 间期延长的机制可能与心肌细胞膜电压依赖性钾离子流（Ikr）有关：影响心室肌细胞膜上快速激活的 Ikr，使心肌复极时间延长。
应对策略：为减少或避免心脏毒性的发生，临床医师在应用本类药物前需了解其诱发心脏毒性的可能性，根据患者病情和合用药物情况谨慎选药，用药期间注意观察，必要时监测心电图。避免联合使用具有心脏副作用的药物。
5. 肝损伤
代表药物：大环内酯类（红霉素）、四环素类（多西环素）等
发生机制：抗菌药物对肝脏的损害主要因吸收后经肝脏代谢，表现为胆汁淤积、肝功能异常等，一般停药后可恢复。
应对策略：使用药物期间监测肝功能指标如 ALT、AST 等指标，停用相关的药物，避免药物的相互作用。
6. 双硫仑样反应
代表药物：硝基咪唑类（甲硝唑）、头孢菌素类（头孢哌酮）等
发生机制：可抑制乙醇代谢，引起体内乙醇蓄积，干扰乙醇的氧化过程。合用可出现双硫仑样反应 (面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、胃痛、恶心、呕吐、气促、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等)。
应对策略：在治疗期间及停药后 7 日内，应避免接触含酒精饮品。
7. 神经毒性
代表药物：喹诺酮类（莫西沙星）、硝基咪唑类（甲硝唑）等
发生机制：氟喹诺酮具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，阻断抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。硝基咪唑类药物能透过血脑屏障，具有神经毒性作用，用药时可能出现神经系统不良反应，如头疼、头晕等，如疗程加长则容易出现神经毒性造成精神异常。
应对策略：立即停药，对症处理。有神经系统基础疾病的患者尽可能选择其他药物，避免使用。合理选用抗菌药物，进行治疗药物监测，个体化给药及控制用药疗程均可降低抗菌药引起的神经毒性。
8. 凝血功能异常
代表药物：头孢类（头孢哌酮）、青霉素（哌拉西林）
发生机制：抑制肠道菌群产生维生素 K，因此具有潜在的导致出血的不良反应，部分头孢菌素尚能在体内干扰维生素 K 循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向
应对策略：及时停用药物，给予维生素 K 对症处理，观察出血情况，监测凝血指标。
9. 光敏反应
代表药物：莫西沙星、左氧氟沙星
发生机制：光敏反应是氟喹诺酮类药物的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构（8 位取代基如果为卤素，则光毒性增强，如果为甲氧基则光毒性减弱）有关。
应对策略：用药前询问患者光敏反应史。在使用氟喹诺酮类药物时，应调整给药时间，避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。
10. 耳毒性
代表药物：氨基糖苷类、万古霉素
发生机制：一般认为此类药物可以损伤内耳毛细胞，所以其造成的耳聋是不可逆的。
应对策略：严格掌握抗菌药适应症，避免与与呋塞米、利尿酸、布美他尼或顺铂等其他耳毒性药物同服时风险更大。
11. 抗生素脑病
代表药物：青霉素、第四代头孢菌素、亚胺培南等
发生机制：大剂量 β-内酰胺类抗生素可引起癫痫发作，特别是因基础肾脏疾病导致药物排泄延迟或先前已存在神经系统疾病时。和抗生素的种类、患者肾功能不全、个体差异等有关
应对策略：有基础癫痫病史的慎用亚胺培南，选择最佳的治疗剂量，避免大剂量使用 β-内酰胺类抗生素。老年患者、肝肾功能不全的患者，选择适宜药物，加强肝肾功能监护。
12. 血糖紊乱
代表药物：喹诺酮类药物
发生机制：主要是加替沙星，可能是通过副交感神经使胰岛细胞中的三磷酸腺苷敏感的钾离子通道受阻，致胰岛素分泌紊乱引起。长期使用该药可能会使胰岛素的分泌紊乱，诱发低血糖或高血糖。包括症状性低血糖和高血糖症。严重血糖异常的，包括高渗性非酮症高血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷、痉挛和精神状态改变 (包括意识丧失)。
应对策略：糖尿病患者慎用。肥胖、有糖尿病家族史等的人群在长期使用氟喹诺酮类药品时，应监测血糖，如果出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、一过性晕厥等现象，应考虑血糖紊乱，及时就诊。
13. 造血系统毒性反应
代表药物：氨基糖苷类药物、氯霉素等。
发生机制：氨基糖苷类药物引起粒细胞缺乏症及白细胞减少等，氯霉素导致骨髓抑制，使白细胞减少，甚至引起再生障碍性贫血。
应对策略：用药期间应定期查血象，对于基础粒缺患者、有造血系统疾病家族史的患者、老年人、婴幼儿、孕妇及心肝肾功能不全的患者需要慎重使用。
14. 阴道酵母菌感染或鹅口疮（念珠菌属）
代表药物：头孢菌素类
发生机制：改变阴道内正常菌群的平衡，通常会导致真菌种类的过度生长。白色念珠菌是一种常见的真菌，通常少量存在于阴道，口腔，胃肠道和皮肤中，通常不会引起疾病或症状。但是，由于抗生素治疗，细菌被消灭可能导致真菌过度生长。
应对策略：合理应用抗生素，注意使用剂量以及疗程，定期观察口腔是否出现白色斑块，或者阴道白色分泌物以及强烈瘙痒症状等，及时停用药物，给予对症治疗。
15. 红人综合征
代表药物：万古霉素
发生机制：快速输注糖肽类抗生素万古霉素引起的类风湿性关节炎反应。表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应, 严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等。与万古霉素促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞直接和非免疫介导的组胺释放有关。组胺释放的量通常与注入万古霉素的剂量和注入速率有关。
应对策略：立即停止静脉注射抗生素，并提供对症支持。皮质激素、H1（苯海拉明）和 H2（雷尼替丁或西咪替丁）抗组胺药可以用于治疗。避免的最佳预防措施是将输注速度保持在 10 mg/min 以下。
综上所述，在使用抗菌药物时，需要严格把握应用指征，必须是细菌感染，明确感染部位、感染性质和感染诊断。使用前仔细询问患者用药史、家族史及药物过敏史，需要皮试的药物严格执行皮试。熟悉药物不良反应及防治对策，结合患者生理、病理给药，对高危患者要高度重视。用药剂量及使用方法正确、疗程适当。避免使用不良反应大的抗菌药物，联合用药适应症准确，并注意药物相互作用。密切观察患者用药后的情况。加强抗菌药物的分级管理，合理用药，以保证抗菌药物在发挥治疗效果的基础上，减少或者避免不良反应的发生。
审核：蚌埠医学院第二附属医院 副主任药师 孙祥瑞
策划：fufu
参考文献：
[1] 台琪瑞, 宋秋艳, 师亦洁. 哌拉西林/他唑巴坦致低钾血症不良反应 1 例 [J]. 药物流行病学杂志,2020(4):294-294.
[2]Heenam Seo,Eunyoung Kim.Incidence and Determinants of Piperacillin/Tazobactam Associated Hypokalemia: A Retrospective Study[J].Antibiotics,2022,111138.
[3] Kaye K.S., Rice L.B,Dane A.L., et al. Fosfomycin for injection (ZTI-01) versus piperacillin-tazobactam for the treatment of complicated urinary tract infection including acute pyelonephritis: ZEUS, a Phase 2/3 randomized trial. Clin. Infect. Dis. 2019;69:2045–2056.
[4]《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组. 抗菌药物临床应用指导原则:2015 年版 [M]. 人民卫生出版社, 2015.
[5] Caroline S. Zeind, Michael G. Carvalho. APPLIED THERAPEUTICS The Clinical Use of Drugs（11th Edition）.
[6] 相关药品说明书.
