已有观察性研究证实危重症患者中25-羟维生素D（25［OH］D）水平的下降往往会导致患者死亡率的上升。体外研究发现维生素D及其代谢产物有很强的体外免疫调节作用，但是尚缺乏相应的体内研究。
美国马塞诸塞州波士顿市布里格姆妇女医院（BWH）和贝斯以色列女执事医疗中心Leaf等学者进行了一项研究，提示1,25-二羟维生素D（1,25［OH］2D，骨化三醇）不能使重症脓毒症患者获益，不能改善患者临床转归。文章发表在2014年9月1日出版的 AJCCM上。
该随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了67名重症脓毒症及脓毒性休克患者，随机分配至骨化三醇组（接受单剂 2μg 骨化三醇静脉注射，共36名）和安慰剂组（共31名）。
主要观察指标是药物使用后24小时血浆抗菌肽（hCAP-18）蛋白水平。
次要观察指标为白细胞hCAP-18 mRNA表达情况，血浆细胞因子（IL-10，IL-6，TNF-α，IL-1β和IL-2）水平及肾脏损伤标记物（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白［ NGAL］、肾脏损伤分子-1 ［KIM-1］）水平和临床转归情况（脏器功能指标、疾病严重程度评分改变情况、住院时间长短和死亡率）。
研究结果显示，用药24小时时，骨化三醇组和对照组血浆hCAP-18蛋白水平类似。骨化三醇组白细胞hCAP-18 mRNA及IL-10 mRNA 表达在用药24小时时比对照组来的高。
血浆细胞因子水平（IL-10，IL-6，TNF-α，IL-1β和IL-2）水平及肾脏损伤标记物（NGAL及KIM-1）水平两组间无显著差异。骨化三醇的应用不能改善临床转归，也未观察到明显不良反应。
上述结果显示，骨化三醇应用不会增加重症脓毒症患者血浆hCAP-18蛋白水平，但可增加白细胞hCAP-18 mRNA的表达。
需再次行II期试验以了解是否需要更高剂量或多剂应用骨化三醇才能产生免疫调节作用，同时希望通过再次行II期试验以明确那些能从维生素D代谢产物中获益的特定表型脓毒症患者。
美国埃默里大学医学院Han医学博士等就这篇文章发表了社论，文章刊登在同期出版的AJCCM上。现全文编译如下：
人们越来越意识到维生素D缺乏症在伴或不伴脓毒症的重症成人和儿童患者中非常常见。患者入ICU时存在低血清浓度的维生素D及25-羟维生素D（25［OH］D），若未给予充足维生素D补充，在入院后7到10天内，维生素D及25 (OH) D会保持在低水平、甚至进一步降低。
数个研究已从不同方面证实，维生素D缺乏（血25［OH］D水平<15-20ng/ml）的ICU患者往往导致不良临床转归（如：住院天数延长、再入院率和死亡率）发生率的增高。
在一项针对1325名患者的回顾性观察研究中，Braun等发现，那些收治入ICU前7天内或入ICU后血清25 (OH) D水平≤15ng/mg的患者，往往会伴有30天、60天和365天死亡率上升。
大规模回顾性队列研究发现，收治入ICU前一年内存在低血清水平25(OH)D的患者，往往会导致脓毒症、血液感染和死亡率的上升。ICU中维生素D缺乏的高发生率可能是多因素的。
在收治入ICU之前，这些患者往往存在日照和/或饮食摄入中维生素D的减少。收治入ICU后，炎症、维生素D结合蛋白（VDBP，VDBP减少会导致尿液中25［OH］D丢失）合成减少、间质外渗和由于液体负荷过大导致的血液稀释均可导致低血清水平25 (OH) D的发生。
尽管如此，ICU患者中并未对维生素D浓度进行常规检测。临床指南中也并未要求检测维生素D和/或对ICU中维生素D缺乏症进行预防或治疗。
但越来越多的文献表明，维生素D和免疫功能之间存在联系。维生素D3，主要来自皮肤，经肝脏羟基化后，产生其重要循环代谢产物25 (OH) D。25(OH) D在肾脏通过25-羟维生素D-1a羟化酶（CYP27B1）转化成有生物活性的1, 25-二羟维生素D（1, 25［OH］2D，骨化三醇）。
1, 25(OH) 2D和核维生素D受体（VDR）结合来介导维生素D的作用。然而，很多其他细胞（包括免疫细胞）和组织也可同时表达VDR和CYP27B1。维生素D缺乏症会导致参与1, 25(OH) 2 D合成和作用的25 (OH) D底物的减少。
最近研究显示，单核巨噬细胞可通过上调抗菌肽段（AMP）LL-37（也被称为抗菌肽），部分介导1,25(OH)2D的抗菌活性。LL-37是前原蛋白hCAP-18的C-末端肽段片段；前原蛋白hCAP-18起源于人类抗菌肽抗微生物肽段基因（CAMP），可通过趋化作用、细胞因子产生、细胞凋亡等介导众多抗微生物效应。
1, 25(OH) 2 D可通过数个AMP来加强固有免疫，同时通过作用在T细胞，包括IFN-γ释放和诱导自噬，来调节获得性免疫。
因此，大家也越来越关注在重症脓毒症患者中补充维生素D对其临床和免疫产生的影响。虽然已有数个关于大剂量维生素D3的研究正在进行中，但关于ICU患者维生素D补充的研究到目前为止出版发表的几乎没有。
Leaf等报道了一个由67名成年重症脓毒症或脓毒性休克患者参与的随机、安慰剂对照研究，研究随机分配为骨化三醇组（单剂静脉注射2υg骨化三醇1, 25［OH］2 D）和对照组，研究评估了骨化三醇对成年重症脓毒症或脓毒性休克患者免疫/生理和临床疗效上的影响。
Leaf等研究的优点在于，这是一个随机、双盲研究；是第一个研究外源性维生素D对ICU脓毒症患者免疫功能影响的研究。该研究的特别之处是，研究中使用了活性维生素D 1, 25(OH) 2 D。
唯一一个类似的针对ICU患者的小规模队列研究中，Mate-Granados等每隔一天给予受试者2υg骨化三醇，一共给药4次（0，第2天，第4天和第6天），但该研究未评估患者的免疫、生理和临床转归情况。该研究在使用药物24-48小时时，采集了血液样本，但血清25 (OH) D或1, 25(OH) 2 D浓度未出现改变。
Leaf等研究的缺点是，只给予患者单剂骨化三醇，因此不能发现骨化三醇不同剂量和应用时间对临床转归的影响。此外，研究中并未明确骨化三醇给药时机和脓毒症诊断之间的关系。
尽管如此，单剂1, 25(OH) 2 D确实可使用药后24小时的抗菌肽mRNA白细胞表达增加，这说明快速增长的1, 25(OH) 2 D血清浓度可能对成年脓毒症患者有免疫调节作用。此外，抗炎细胞因子IL-10白细胞mRNA的表达也增加了。
这些数据都说明有必要在脓毒症患者中进行进一步研究以明确骨化三醇剂量和用药时间对患者免疫功能的影响。但是，包括体外研究在内，没有对于骨化三醇特定作用细胞类型的详细研究，因此对用药24小时后，抗菌肽和IL-10基因表达的潜在有益免疫影响是很难进行评估的。
Leaf等研究中，56%的骨化三醇组患者是呼吸系统起源的脓毒症；考虑到LL-37/抗菌肽是在肺部表达，可通过支气管肺泡灌洗液（BAL）来检测，ICU脓毒症患者BAL中维生素D对AMP和细胞因子表达影响的研究可能是一个新的方向。
25(OH) D转化为1, 25(OH) 2 D的生物利用度取决于血液中VDBP水平；之前的一个研究发现，和ICU中未患脓毒症患者相比，VDBP水平在脓毒症患者中显著下降。因此，对于维生素D在ICU应用对代谢、免疫和临床影响的后续研究中，应考虑VDBP水平的监测及维生素D生物利用度的情况。
另一个发表的维生素D治疗ICU患者的研究中，Amrein等给予12名ICU患者单一大剂量（54000IU，13.5毫克）维生素D3（安慰剂对照组13名）。接受维生素D3的患者没有出现任何临床或代谢不良反应，同时出现超过7天的血清25 (OH) D及1, 25(OH) 2 D浓度大幅度增加。
有数据表明，免疫细胞内25(OH)D向1, 25(OH) 2 D的转变可能是免疫细胞对于维生素D应答的重要信号。最近一个针对HIV/AIDS患者的研究（给予HIV/AIDS患者大剂量维生素D3，7000IU/天，连续12周）支持这一发现。
该研究中，大剂量使用维生素D3的患者，血清25(OH)D和1, 25(OH) 2 D浓度显著上升；但体外研究发现，单核细胞CAMP mRNA表达只和25(OH)D相关，与1, 25(OH) 2 D无关。使用维生素D3可能会介导一个与骨化三醇相关的免疫反应，但这需在ICU患者中对数据有效性进一步评价。
维生素D对ICU脓毒症患者的临床、代谢和免疫产生的影响效应仍有不少问题有待进一步研究，包括最佳用药剂量、给药时间、最有效给药方式等。
而且鉴于维生素D缺乏症在ICU中非常常见，和不良反应密切相关，Leaf等研究也指出当使用外源性维生素D时往往有潜在获益的免疫调节作用；因此维生素D对严重感染、高代谢危重症患者影响的研究是势在必行的。
