不久前门诊来了位患者，有冠心病、高血压病史数年，常年服用阿司匹林、他汀、美托洛尔等药物。
因外出匆忙，忘记带药，导致药物中断，3 天后患者突发胸闷憋气、心慌心悸来就诊，医生告知这是美托洛尔突然停药导致的后果。
美托洛尔是临床上常用的心血管药物，主要用来治疗心力衰竭、心律失常、高血压等疾病 [1, 2]。
用了美托洛尔治疗后，是否可以骤然停药？
美托洛尔对肝肾功能、妊娠哺乳期妇女有无影响？
支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者能用吗？
带着这些用药疑问，今天我们聊一聊关于美托洛尔的那些事儿。
一、美托洛尔停药应该注意什么？
长期服用美托洛尔的患者，尤其是缺血性心脏病患者，不能突然停药，应尽可能逐步撤药，整个撤药过程至少用 2 周时间，剂量逐渐减低，每次剂量减半，直至最后减至 25 mg 或 23.75 mg，停药前最后的剂量至少给 4 天 [3]。
在撤除 β 受体阻滞剂期间，应密切监测患者，可能会使冠状动脉事件增加，包括心脏猝死的风险。
即使是仅接受高血压治疗的患者，也不能突然停止美托洛尔的治疗 [4]。
二、肝肾功能受损患者可以使用吗？
美托洛尔主要经肝脏途径代谢，肾功能对其清除率无明显影响，因此肾功能损害的患者无需调整剂量 [5]。
对于肝功能不全的患者，美托洛尔在体内血药浓度可能显著升高，因此美托洛尔应从低剂量开始逐渐进行剂量的滴定 [6]。通常肝硬化患者所用美托洛尔的剂量与肝功能正常者相同，仅在肝功能非常严重损害（如旁路手术患者）时才需考虑减少剂量。
三、妊娠期及哺乳期女性可以使用吗？
1、妊娠期女性
美托洛尔 FDA 妊娠分级为 C 级，可能有害。
一项有关妊娠期 β 受体阻滞剂暴露与胎儿心脏畸形风险的研究 [7] 显示，β 受体阻滞剂通常不会增加心脏缺陷的几率。
但美托洛尔与胎儿生长减慢有关，妊娠晚期使用美托洛尔可能会导致新生儿出现心动过缓和低血糖等症状的风险增加 [8]。
药品说明书 [3, 4] 提醒，妊娠期女性服用 β 受体阻滞剂会减少胎盘灌注，可引起生长迟缓、宫内死亡、流产及早产。
2、哺乳期女性
对于哺乳期女性，美托洛尔可进入乳汁，但在治疗剂量下不大可能会危及婴儿。
四、 支气管哮喘或 COPD 患者可以使用吗？
1、支气管哮喘
非选择性 β 受体阻滞剂对支气管平滑肌 β2 受体有阻断作用，可使呼吸道阻力增加，诱发或加重支气管哮喘，而美托洛尔属于选择性 β1 受体阻滞剂，对 β2 受体作用较弱。
美托洛尔说明书中未禁用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病；但在注意事项中提醒，对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给予足够的扩支气管治疗 [9]。
2020 年欧洲呼吸病学会发表的《心脏选择性 β1 阻滞剂在哮喘中的使用：文献回顾与全球药物警戒安全性报告》提示，使用选择性 β1 阻滞剂未增加哮喘急性发作，仅一例哮喘患者发生可能由选择性 β1 阻滞剂导致死亡的报告 [10]。此前 NEJM 也有发表综述《哮喘患者高血压病的治疗》指出，不推荐单独的 β 受体阻滞剂治疗，特别是 60 岁以上老人 [11]。
因此，建议哮喘患者，如有指征使用 β 受体阻滞剂，应尽可能选择 β1 受体阻滞剂，初始治疗时应严密观察，从小剂量开始，逐步上调滴定，对于严重哮喘患者应考虑短期住院监护 24 小时 [12]。
2、慢性阻塞性肺疾病
根据欧洲心脏杂志最新发表的系统综述和荟萃分析发现，COPD 患者使用 β 受体阻滞剂不但安全还可减少全因与住院死亡率 [13]。
相关指南及专家共识 [13-15] 也表明，COPD 患者若有适应症尤其心血管疾病指征，可选择较为安全的 β1 受体阻滞剂，减少急性加重并改善预后。用药期间应注意监测，避免不良反应。
指南共识推荐 [13-15]
| 指南共识 | 相关建议 |
| 慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病诊治管理专家共识（2022） | ► 合并 COPD 的心血管疾病患者应按照指南使用选择性 β1 受体阻滞剂 |
| 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版） | ► 无论是治疗心绞痛或是心肌梗死，应用高选择性 β1 受体阻滞剂治疗是安全的，如有应用指征，则获益多于潜在风险；► COPD 患者心房颤动如应用 β 受体阻滞剂，应优先应用高选择性 β1 受体阻滞剂，同时亦应遵循 COPD 的治疗常规；► COPD 患者高血压的治疗，应按照高血压指南进行，可选用高选择性 β1 受体阻滞剂，不会改变 LABA 疗效或增加心血管疾病风险。 |
| GOLD 2022 | ► COPD 合并心衰患者推荐使用 β1 受体阻滞剂，可改善生存率；► 若有心血管指征，应使用选择性 β1 受体阻滞剂； ► β 受体阻滞剂不应单独用于预防 COPD 急性加重。 |
五、 术前需要停用吗？
手术前应告知麻醉师患者已接受琥珀酸美托洛尔缓释片治疗。
正在进行手术的患者，不推荐停用 β 受体阻滞剂治疗。
若手术前要停用本品，必须至少在 48 小时前停药，除非有特殊情况，如甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤 [3]。
对于非心脏手术的患者，应避免迅速开始应用高剂量美托洛尔，高剂量的美托洛尔可能导致心动过缓、低血压和中风，包括可能引起具有心血管风险因素患者死亡率 [16]。
六、 美托洛尔不能和哪些药物联用？
美托洛尔经细胞色素 P450 的同工酶 CYP2D6 代谢，不仅可发生药动学方面的相互作用，也可发生药效学方面的相互作用。
1、应避免与下列药物合并使用 [3, 4]
| 巴比妥类药物 | 巴比妥类药物（对戊巴比妥作过研究）可通过酶诱导作用使美托洛尔的代谢增加。 |
| 普罗帕酮 | 普罗帕酮可通过 CYP2D6 途径抑制美托洛尔的代谢，使美托洛尔的血浆浓度升高 2～5 倍；由于普罗帕酮也具有 β 受体阻滞效应，其与美托洛尔的联合使用不适宜。 |
| 维拉帕米 | 维拉帕米和 β 受体阻滞剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用。 |
2、联用需调整剂量的药物 [3, 4]
| 胺碘酮 | 胺碘酮的半衰期很长（约 50 天），这意味着在胺碘酮治疗停止后较长的一段时间内，使用美托洛尔仍有可能发生两药的相互作用。 |
| I 类抗心律失常药物 | I 类抗心律失常药物与 β 受体阻滞剂有相加的负性肌力作用，故在左心室功能受损的患者中，有可能引起严重的血流动力学副作用。 |
| 非甾体类抗炎/抗风湿药 | NSAID 可抵消 β 受体阻滞剂的抗高血压作用。 |
| 苯海拉明 | 苯海拉明可能抑制 CYP2D6 底物的代谢，增强美托洛尔的作用。 |
| 地尔硫䓬 | 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和 β 受体阻滞剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用，已有两药合用发生明显心动过缓的病例报道。 |
| 肾上腺素 | 接受非选择性 β 受体阻滞剂治疗的患者，在给予肾上腺素后发生明显的高血压和心动过缓。 |
| 西咪替丁 | 合用可增加美托洛尔的血药浓度。 |
| 奎尼丁 | 奎尼丁可抑制美托洛尔的代谢，结果使后者的血浆浓度显著升高。 |
| 可乐定 | β 受体阻滞剂有可能加重可乐定突然停用时所发生的反跳性高血压。 |
| 利福平 | 利福平可诱导美托洛尔的代谢，导致后者的血药浓度降低。 |
| SSRI 类抗抑郁药 | 此类药可能抑制 CYP2D6 底物的代谢，增强美托洛尔的作用。 |
七、 小结
1、服用美托洛尔不可擅自骤然停药，整个撤药过程至少需 2 周时间，停药前最后的剂量至少服用 4 天。
2、肾功能损害者无需调整剂量，肝功能不全的患者，从低剂量开始服用，严重肝功能损害患者需减少剂量。
3、对胎儿和新生儿可能产生不利影响，妊娠期妇女不可使用；哺乳期妇女慎用，停药或者停止哺乳。
4、支气管哮喘与 COPD 患者慎用。有心血管疾病指征的患者，可选择较为安全的 β1 受体阻滞剂，小剂量起始服用，同时给予足够的扩支气管治疗。
5、美托洛尔经 CYP2D6 代谢，可与其他药物产生相互作用，如发生不良反应，应及时就医。
审核专家
专家点评
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FDA 在美托洛尔的 Boxed Warning 中指出：在缺血性心脏病患者中，突然停止 β 受体阻滞剂治疗后，可能导致心绞痛加剧，在某些情况下，还会发生心肌梗死。由于冠状动脉疾病很常见，有些可能尚未被识别，因此即使是仅接受高血压治疗的患者，也不应骤然停止美托洛尔治疗。
此外，应注意美托洛尔在特殊人群中的使用原则，如肝肾功能不全者、COPD 患者、哮喘患者以及围术期的患者等。由于美托洛尔及其代谢产物 α-羟基美托洛尔可穿过胎盘，妊娠期间服用 β 受体阻滞剂可能会增加新生儿发生不良事件的风险。如果妊娠期因病情需要必须使用 β 受体阻滞剂，应监测胎儿生长，并在分娩后 48 小时监测新生儿是否有心动过缓、低血糖和呼吸抑制的现象。
药物相互作用方面，美托洛尔主要经 CYP2D6 代谢，部分经 CYP2C19 代谢，氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁等是 CYP2D6 的强效抑制剂，阿比特龙、西那卡塞、度洛西汀等是 CYP2D6 的中效抑制剂，以上药物与美托洛尔合用时应注意监测不良反应。
参考文献（向上滑动查看）
[1] 中华人民共和国药典. 临床用药须知 [M].2020 版. 北京：中国医药出版社，2010:133-136
[2] Morris J, Dunham A. Metoprolol. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; October 2, 2022.
[3] 药品说明书：琥珀酸美托洛尔缓释片，南通联亚药业股份有限公司，国药准字 H20213846.
[4] Package Insert: METOPROLOL SUCCINATE tablet, extended release, TWi Pharmaceuticals, Inc., June 16, 2020.
[5] Meloche M, Khazaka M, Kassem I, et al. CYP2D6 polymorphism and its impact on the clinical response to metoprolol: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(6):1015-1033.
[6] Package Insert: METOPROLOL TARTRATE tablet, film coated, Advagen Pharma Limited, July 26, 2021.
[7] Duan L, Ng A, Chen W, et al. β-Blocker Exposure in Pregnancy and Risk of Fetal Cardiac Anomalies. JAMA Intern Med. 2017;177(6):885-887.
[8] Bateman BT, Patorno E, Desai RJ, et al. Late Pregnancy β Blocker Exposure and Risks of Neonatal Hypoglycemia and Bradycardia. Pediatrics. 2016;138(3):e20160731.
[9] 药品说明书：酒石酸美托洛尔片，阿斯利康制药有限公司，国药准字 H32025390.
[10] Bennett M, Chang CL, Tatley M, Savage R, Hancox RJ. The safety of cardioselective β1-blockers in asthma: literature review and search of global pharmacovigilance safety reports. ERJ Open Res. 2021 Mar 1;7(1):00801-2020.
[11] Christiansen SC, Zuraw BL. Treatment of Hypertension in Patients with Asthma. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1046-1057.
[12] Tiotiu A, Novakova P, Kowal K, Emelyanov A, Chong-Neto H, Novakova S, Labor M. Beta-blockers in asthma: myth and reality. Expert Rev Respir Med. 2019 Sep;13(9):815-822.
[13] Agustí A, Celli BR, Criner GJ, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J, 2023, 61(4):2300239.
[14] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病诊治管理专家共识》撰写组. 慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病诊治管理专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2022;45:1180–91.
[15] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组; 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会; 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2021 年修订版). 中华结核和呼吸杂志 2021:170–205.
[16] 药品说明书：琥珀酸美托洛尔缓释片，AstraZeneca AB，国药准字 J20150044.
