吴绍熙、郭宁如教授：急性侵袭性真菌感染治疗研究进展

简介：
近30年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药及免疫抑制剂等得广泛应用，器官移植、导管插管等的广泛开展，尤其是艾滋病的大量流行，急性侵袭性真菌感染（AFI）明显增多，而且近来其病原真菌种类也明显增多，其危害在于：1）这些感染在其早期常不易确诊，很多是在病情严重的后期才得到确诊治疗。即使是经验治疗也是在试用抗细菌、抗病毒药治疗无效时才进行；2）很多感染的致病真菌原先已有耐药或已开始耐药；3）有些治疗药物可引起肾脏损伤及毒害，尤其是器官移植或骨髓移植者已用过抗宿主移植反应药物治疗而已受到一些毒害，治疗矛盾较多；4）许多治疗及预防性药物可影响病人的免疫状态，引起病人损伤，因此其疗效也受影响而造成其发病率和死亡率明显较高。因此，促使对这种感染的治疗研究不断发展。本文对近年来有关这方面的治疗进展进行回顾。

一、咪唑类抗真菌药

1、氟康唑

氟康唑是较早的三唑类抗真菌药，可口服也可静脉滴注，每日用1次，儿童剂量可用6～12mg/kg/d，成人可用400～1200mg/kg/d，有时儿童可用到19mg/kg/d，成人用到1600mg/kg/d时仍可耐受。此药可渗入组织，由肾排出，对除克柔念珠菌和光滑念珠菌外的其他念珠菌、隐球菌及毛孢子菌等均比较敏感，但对一些丝状真菌如曲霉则不敏感。临床曾有报告可引起肝脏的不良反应，但在治疗结束后即可恢复。在非中性粒细胞减少的免疫缺陷病人中用持续性插管常是诱发念珠菌菌血症的诱因，故从预防着手，应及早移除插管。

近来发现念珠菌的耐药性日益多见，所谓耐药性是指抗真菌药的最低抑菌浓度(MIC)超过正常体内所需的抗菌浓度。临床研究包括：1)原来敏感的菌株变成不敏感；2)所感染菌株原本耐药；3)新出现的耐药菌株。一般仅从临床治疗失败还不能说明问题，近有报告用氟康唑治疗免疫缺陷的念珠菌菌血症病人时，所用导管插管可影响其药效而与原来的MIC关系不大，但实际是近10年来临床应用得最多的咪唑类抗真菌药中，氟康唑的耐药性已不断出现，而且在短程用氟康唑时较少发生耐药，如在艾滋病病人多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很容易引起耐药。另一类则是对氟康唑有天然耐药性的真菌，如光滑念珠菌及克柔念珠菌，对这类菌常需要用较大剂量进行治疗才可收效。有人用NCCLS（美国国家实验法）检测氟康唑的MIC达64ug/ml时，如只用氟康唑400～600mg/d，则其疗效即差，此时如与两性霉素B合并治疗则可产生协同作用。

2、伊曲康唑

目前已有口服胶囊、口服溶液和静脉注射3种剂型。儿童可用5～7mg/kg/d，成人可用400mg/kg/d。当应用更大剂量也可耐受，也可作为经验治疗两性霉素B治疗AFI一个疗程后的替代药，近来在我国上市的环糊精口服液可增加其生物利用度，对可口服者如艾滋病病人并发的口咽念珠菌病等非常适用。

口服伊曲康唑胶囊和羟丙基倍他环糊精口服液后1.5～4h可达血浆峰值；一般伊曲康唑高度结合血浆蛋白，经过肝脏广泛代谢后，经尿液和胆汁排出体外；肾功能不全和血液透析不影响其代谢，因此无需调整剂量，但在预防性应用时，必须监控血浆药物水平，保证血浆浓度为230～500mg/ml；而当与西沙比利、息斯敏、特非那丁等合用时，因其共同竞争CYP3A4酶，可以导致严重的心律不齐，与甲基强的松龙、环孢素等合用时，也可延长其作用并有可能增加其毒性；由于伊曲康唑具有负性肌力作用，在长期应用时也可能诱发或加重充血性心力衰竭。最近欧洲进行一开放性多中心研究的结果表明，在治疗侵袭性曲霉病时，静脉输入伊曲康唑后继续口服伊曲康唑是安全、可靠而且有效的。因此，此药可以作为治疗曲霉病的二线药物；对于血液肿瘤和骨髓移植的受体，伊曲康唑可用于预防治疗侵袭性真菌感染。此外，对于抗生素治疗无效的中性粒细胞低下的发热性癌症患者，经随机静脉注射伊曲康唑后再予口服伊曲康唑口服液和静脉滴注两性霉素B作对照观察，2组有效率分别为47％和38％，而且前一组的副反应比较少些。

3、活力康唑（Voriconozole）

此药又名UK109496，是从氟康唑衍生出来的新一代三唑类抗真菌药。近来已由FDA标准用于临床，我国正在临床试验中。SARS流行时，我国曾用于一些病人。此药抗菌谱广，体外试验证明：活力康唑对念珠菌，包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌、新生隐球菌和毛孢子菌等均有良好的抑制活性；对一些霉菌，如曲霉、尖端赛多孢霉、镰刀菌、皮炎芽生菌以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，但是对于一些接合菌则无抑制活性。

此药口服后2小时内达到血浆峰值，在组织内分布广泛，甚至可通过血脑屏障分布到中枢神经系统；其平均清除半衰期为6小时，生物利用度可达90％。活力康唑可在肝脏内广泛代谢80%～90％的药物并以无活性的代谢产物而从尿液排出。此药可抑制细胞色素P-450的CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4等脱甲基酶异构体而发挥抗真菌作用。在I期临床研究中，有时可引起可逆性视觉障碍、光敏性红斑，一般都与剂量有关，约有10％的病人可出现肝酶升高。

最近欧洲癌症研究治疗组的一项随机研究显示：对侵袭性曲霉病，此药甚至疗效优于两性霉素B，患者存活率高，而且对不能耐受两性霉素B或对其脂质制剂治疗无效的AFI，此药也可有效。当此药输注后，其输入相关性反应和肾脏毒性反应较少，肝毒性反应与两性霉素B脂质体相似。

4、其他第二代三唑类抗真菌药

①Rovuconazole：此药原名BMS-207147，其化学结构与氟康唑及活力康唑相似，但其生物利用度高，半衰期长，抗菌谱广而且可以口服，对念珠菌包括克柔念珠菌、热带念珠菌以及新生隐球菌、曲霉、尖端赛多孢霉、暗色真菌等均有良好的抑制作用，对镰刀菌、接合菌等也有中度抑制作用，目前正在临床研究中。

②Posaconazole：此药原名SCH56502，是从伊曲康唑结构基础上衍生出来，因其不溶于水，所以只有口服制剂，其抗菌谱广，对曲霉、荚膜组织胞浆菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌等以及常见的酵母类致病真菌如各类念珠菌、新生隐球菌等都有较强的抗菌作用。其不良反应也与其它唑类抗真菌药相似。

二、作用在真菌胞壁的新抗真菌药

1、卡泊芬净(Caspofungin)

此药商品名为Cancidas。其作用靶位在致病真菌的细胞壁，是第一个被批准用于治疗因不能耐受其它抗真菌药或由于用其它抗真菌药失败的患者，尤其是AFI。这是一种棘白菌素类药，当静脉用药后，其半衰期长达10～12h，故可1天用药1次。此药对念珠菌及曲霉等均有良好的抗菌活性，对一些双相真菌如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抗菌作用，但对新生隐球菌、镰刀菌、接合菌及毛孢子菌等无抗菌作用。动物模型研究提示此药与两性霉素B及咪唑类抗真菌药有协同作用。对曲霉等感染有效。其与蛋白结合率为97％。在肝内代谢，但对肝脏CYP450酶素无影响，也非该酶的作用底物，分布容积为9.7L，不易通过血脑屏障，给药后约41％的药由尿排出，其中原形药约为1.4％，粪中排出约35％，其适应证为：1）AFI经其它抗真菌药治疗无效或不能耐受者；2）念珠菌口咽炎或食管炎。成人剂量第一日70mg，以后每日50mg静滴。老年及肾功能减退者剂量不需调整，中度肝功能减退者首剂不减，维持量则应减半。儿童患者暂不推荐使用。孕妇患者则应要权衡利弊而定，哺乳期妇女患者用药时应暂停哺乳。不良反应比两性霉素B少，较常见的有寒颤、发热、静脉炎、恶心、呕吐等胃肠道症状及皮疹、肝功能异常、血细胞减低等。静滴时不可用糖水稀释。透析不能清除本品。有时可与其它药发生相互作用，应注意。

2、米卡芬净(micafungin)

本品是通过由真菌Celeophoma empodri改造而成一新的棘白菌素类抗真菌药。对念珠菌中的白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌有较好的抗菌活性，对曲霉在体外试验中也显示抗菌活性较好，但与其它棘白菌素类抗真菌药相似，对新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和丝孢子菌等无明显抗菌活性。现已在骨髓移植病人的真菌感染进行III期临床试验。当静脉滴注，尿中排出药量<1％，多剂给药后在体内有一定积蓄，蓄积系数为1.5。已经证明对念珠菌及曲霉感染有一定疗效。临床试验中成人剂量为50～100mg1次静滴，对曲霉感染可增至每日50～300mg。患者耐受性好，其最佳有效剂量还在探索中，此药可单用或者与其它抗真菌药联合应用。

3、安道芬净（Anidulfungin）

其抗真菌作用及抗菌谱与卡泊芬净相同，对部分念珠菌可有杀菌作用，但对近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌作用稍差，对新生隐球菌、毛孢子菌、申克孢子丝菌等无抗菌隐性。血半衰期31h，主要在体内降解，尿中排出药物少，成人首剂50mg，继以每日25mg静滴，或首剂70mg，继以每日35mg静滴。目前正在III期临床试验中。此药也可口服。

三、两性霉素B及其脂类制剂

两性霉素B于1958年批准上市后迄今已近半个世纪，该药几乎对绝大部分真菌均有抗菌活性，对多数真菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.22～1mg/L；临床治疗深部真菌感染，疗效确切，耐药菌株少见。作用机制为药物与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合导致真菌细胞内重要物质外漏，真菌死亡。其半衰期长（24h），可1日1次给药。缺点为必须静脉给药，组织穿透力弱，药物不容易通过血脑屏障进入脑脊液；毒性大，尤其肾毒性大，不良反应多，如静滴药物后寒战、高热等即刻反应，贫血，肝肾毒性，低血钾等。为克服上述缺点，已先后试制并上市了三种含脂类两性霉素B制剂，即两性霉素B含脂复合体（Abelcet，ABLC）、两性霉素B硫酸胆甾醇酯（Amphotec，ABCD）和两性霉素B脂质体（AmBisome，L-Am）。三者的抗菌谱和抗菌作用与两性霉素B常规制剂相同，但上述脂类制剂在人体内多分布于网状内皮细胞组织丰富的器官，如肝、脾和肺组织中，减少了在肾组织中的分布，因而减低了药物引起的肾毒性，并在一定程度商减轻静滴本品引起的发热等即刻反应，改善患者的耐受性，保证了此药的疗效。

据少数患者中进行的临床试验结果显示：1）含脂类两性霉素制剂治疗念珠菌等的有效率优于曲霉病；2）脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时，治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相似；3）三种脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂，但疗程中仍需要监测肝肾功能。三者的其它不良反应并不完全相同，Amphotec静滴后引起的即刻反应较多见，偶尔有患者对含脂类制剂较常规制剂耐受性更差的报道。目前含脂两性霉素B尚不作为一线药物应用，仅适用于对两性霉素B常规制剂无效（已用常规制剂总量>0.5g）或不能耐受的患者。

四、脂质体霉菌素

脂质体霉菌素注射剂（Nystran）目前在III期临床试验中。本品抗真菌作用与制菌霉素同，对新生隐球菌、念珠菌属、曲霉属、镰刀菌、根霉菌、毛霉菌、毛孢子菌属等均有良好作用。对某些耐两性霉素B株亦有作用。实验动物感染中对播散性念珠菌病、肺曲霉病等有效，其体内作用于较游离的制菌霉素强。正常人终半衰期为20分钟。临床试用于念珠菌菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效率达60％，用于侵袭性曲霉粒减少发热者均获相当疗效。用药后患者耐受性好，肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应均较两性霉素B少。发热、发疹、肝功能异常少见。

五、总结

总之，随着一些急性侵袭性真菌病的不断增多。近年来对这些重症真菌病患者的治疗药物也不断出现，相信在不久将来，还会有更多治疗这类真菌病的药物问世。

编辑：西门吹血