临床科研设计(统计设计)——徐天和教授丁香园讲座

2006-07-21 00:00 来源:丁香园 作者:徐天和
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徐天和教授简介

国家自然基金评审专家;国家一级杂志《中国医院统计》常务副主编,教授,医院统计研究所常务副所长;

国家一级学会中国卫生统计学会常务理事;
国家一级学会中国卫生信息学会常务理事;
中国医院统计专业委员会常务副主任委员;
中国卫生信息标准委员会常务理事;
中国卫生信息技术委员会理事;
山东省卫生统计学会常务副主任委员;
卫生统计与流行病硕士研究生导师。

讲座时间:2005年5月16日20:00~22:00。

交流内容:临床科研设计(统计设计)

讲座方式:丁香园预防医学与医学统计讨论版

讲座内容:

各位战友,晚上好!

很高兴有这样的机会与大家相聚在丁香园。首先,感谢天天给我这样的机会与大家交流,也感谢大家对我的信任,提出十分有意义的问题,这是我学习的好机会。本来2小时讲不了多少内容,但是,由于大家的好学,几天中大家提出了几乎涵盖统计学大范围的内容。从统计描述到统计推断,从单变量到多变量推断,从参数到非参数,从基础到临床,从医学到药学。我从昨天下午开始浏览一下,问题非常广泛,问题有如下特点:第一、有二分之一的问题属于科研设计的基础知识;第二,有些属于具体科研设计方案的问题;第三、统计软件应用问题。鉴于大家在科研设计基础知识方面有许多共性的问题,本次讲座计划先将这些问题进行总结讲解。其次,对具体科研设计方案问题,在时间允许的情况下,尽可能的回答,本次未能回答的,可通过email单独交流。

实验设计的统计学原则

医学科学研究的实验设计是医学科研中至关重要的一个环节。一项好的实验设计,不仅可以节约大量的人力、物力、财力和时间,更重要的是保证实验的科学性、可靠性和诚信度。对实验设计,除要求注意其科学性、创新性、逻辑性、规范性、伦理性等一般原则外,从统计学角度还要求做到对照、随机、重复、均衡以及盲法原则,以期达到用较少的人力、物力和时间,获得相对较多的信息,最大限度地减少误差,达到高效、快速、经济的目的。

对照原则

对照(control)是实验设计基本原则中的首要原则。对照就是在实验中设置与实验组相互比较的对照组,给各组施加不同的处理,然后分析比较结果。在设立对照时要求“组间一致”性,除了观察研究的因素外,实验组与对照组的一切条件应尽量一致,要有完全的可比性,才能消除偏性所致的误差,对试验观察的项目得出正确的科学结论。“组间一致”作为对照设置原则易于理解也能普遍接受,但真正做到这一点很不容易。要做到组间绝对一致不但不可能,也无必要。据统计,近年我国临床疗效研究设有对照组的报道虽有明显增加(有的杂志从1988年的38.4%增加到1994年的71.8%),但是误用对照组的还很多。另一方面,由于缺乏严格对照而得出假阳性(Ⅰ类错误)的结论,盲目推广应用的事例也很多。我们应从中吸取教训,严格并正确应用对照,提高医学研究的科学性。

对照的意义与要求

意义 没有比较就没有鉴别,任何事物间的差异都是通过比较而显示出来的,比较的基准就是对照。设置对照是为了更好地评价和鉴别实验结果的科学性、真实性。避免偏倚而产生错误的结论。

其主要意义如下:
 
(1)甄别处理因素与非处理因素效应,排除非处理因素干扰:医学研究中有些非处理因素也可以产生与处理因素相似的效应,这样就会掩盖或混淆处理因素的作用。设置对照组时,实验组与对照组间除了处理因素不同外,其他条件要求尽量一致,以排除非处理因素所产生的效应,剩下的就是处理因素的效应。这样就可以甄别处理因素与非处理因素效应,排除非处理因素干扰。公式表达如下,
T+S—E+e
式中T为处理因素,E为处理因素效应,S为非处理因素,e为非处理因素效应。

此时的实验效应包括处理因素效应E和非处理因素效应e,两者是混杂在一起的,设立对照的主要任务是如何使E能够单独充分显示出来。设计时要求实验组与对照组的非处理因素S均衡,即S1=S2,则e1=e2。以空白对照为例,通过二组相减,实验组T的效应E就可以显示出来。

T+S1 — E + e1
0+ S2 — 0’+ e2
T — E
式中S1为处理组非处理因素,0为处理因素为0,S2为对照组非处理因素,0’为处理因素为0的效应,为e1处理组非处理因素效应,e2为对照组非处理因素效应。

如果是两个实验组进行相互比较,也要求各处理组间除处理因素外,其他条件一致,突出表现不同处理因素效应的差别,即:
T1+ S1 — E1 + e1
T2+ S2 — E2 + e2
Td — Ed
式中T1与T2为种不同的处理因素或相同处理因素的不同水平,S1与S2为两组的非处理因素,Td 为T1与T2之差,Ed为E1与E2之差,即Td的效应。

由上可见,对照的有效性关键在于S1与S2相等或接近的程度。

(2)减少实验误差:医学研究的对象主要是人,人的生命现象和疾病规律是极其复杂的,不仅受自然环境,实验条件,社会、经济,文化等外在因素影响,还受遗传、营养、健康素质、心理因素以及某些未知因素的影响。在这些因素中,有些是可控的,有些是非可控的。对于可控的影响因素要千方百计加以控制,尽量使之达到实验组与对照组相等,以消除系统误差。对于非可控的影响因素,必须通过严谨的统计学设计,尽量使随机误差降低至最小。因此,为确保对照的有效性,还必须配合随机、重复、均衡与盲法的原则。

要求 要发挥对照组上述作用,医学研究中对照组的设置必须达到以下三个要求;①对等:除处理因素外,对照组要具备与实验组对等的非处理因素。②同步:对照组与实验组设立之后,在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。③专设:任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的,不得借用文献上记载或以往的结果或其他研究资料作为本研究对照。

对照的形式

空白对照(blank control)

空白对照指对照组不给任何处理或干预措施(intervention)。例如,研究乙肝疫苗预防乙型病毒性肝炎效果时,必须将接种乙肝疫苗的人群与未给任何预防措施的人群(空白对照组)比较乙肝的发病率。研究雌激素或口服避孕药有无致癌作用时,应以同年龄组的不给任何干预措施人群癌的自然发病率为对照,如果不设空白对照组,可能把几万人群中的癌自然发病率误为药物引起的癌症。采用空白对照的前提是:确知对照的干预对实验结果无影响,不会延误对照病人的诊断,不会影响对照病人的治疗和康复。

实验对照(experimental control)

在许多情况下,为排除影响实验结果的全部因素。如采用MNNC诱导大鼠胃癌的实验,每天给实验组大鼠灌胃MNNC,而灌胃过程中或多或少会给动物造成损伤,引起受损组织增生,癌症的发生也与细胞增殖有关,为了排除灌胃损伤所产生的影响,对照组也要求每天灌胃(生理盐水或溶媒)。这种采用与实验组操作条件一致的干预措施,称为实验对照。凡是对实验结果有影响的操作、溶媒、试剂等都应该设立实验对照,常用的有以下几种:

(1)实验操作对照

在做各种动物实验时,估计对实验结果有影响的操作均应考虑设立操作对照,因为不论灌胃、注射、手术、穿刺,在技术不够熟练时,操作本身可能造成损伤甚至动物死亡,即使操作熟练也不能避免操作所致的误差。给对照组施加与实验组条件一致的操作称为操作对照,操作对照在于控制操作影响产生的误差。如在毒理学研究进行呼吸道染毒时,同样要将对照组动物置于染毒柜与实验组染毒同样的时间,但染毒柜内是无毒的新鲜空气。

如果是进行外科手术的动物实验,对照组不是设不做手术的空白对照,而应该设与实验组相同的假手术对照,又如研究切除甲状腺对白细胞生成的影响,对照组动物也必须进行与实验组相同程序的手术过程,麻醉、切开、暴露甲状腺、缝合等手术操作,只是不切除甲状腺。

(2)药物溶媒对照

以性状相同的溶媒作对照可防止误将溶媒的作用当作药物的作用,得出假阳性结果。药物的溶媒有些是具有药理作用的,如静脉注射吐温能降压、溶血、升高血清胆固醇:二甲亚砜有止痛、抗炎、退热、扩血管、抗菌等作用。受试药物难溶成分常用吐温或二甲亚砜助溶或溶解,应该用同等量相同浓度的溶媒作对照。受试药物的pH值有时也会产生意想不到的效应,如植物药的粗提取物常呈酸性反应,进行离体哺乳动物心脏或血管灌流时可扩张血管而增加冠脉流量。此时应该用同一pH值的灌流液作为对照,否则也可能得到非特异性的假阳性结果。
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