呼吸困难诊疗研究新进展

2015-02-05 18:03 来源:丁香园 作者:sd3212
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在过去的几年里,医生、护士、相关专业团体和制药行业人士,对于呼吸困难这种最常见呼吸道症状的关注,已明显增加。

美国Dartmouth-Hitchcock医学中心的 Mahler博士等,回顾了近年来呼吸不适/困难的理解和治疗方面的最新进展,文章发表在近期的Chest杂志上。

概述

呼吸困难是心脏病和呼吸病患者最常见的症状。也是心脏病、慢性阻塞性肺疾病(COPD),以及老年患者死亡率的独立预测因子。研究表明,内源性阿片类药物对于COPD患者的呼吸困难程度有调节作用,此外支持大脑皮层-边缘的网络系统对于个体的呼吸困难也有感知作用。

2012年美国胸科协会更新后的声明建议,可通过三个不同构成要素对患者的呼吸困难进行评估:感觉(强度),情感(苦恼),及其对日常活动的影响。2013 COPD全球倡议(GOLD)执行摘要推荐对于存在呼吸困难的COPD患者,应基于改良的医学研究理事会呼吸困难量表评分,对其进行适当的治疗。

长效支气管扩张剂,无论是单用或是组合应用,均能为COPD患者提供持续的支气管扩张效果,并能减少其肺部的过度膨胀,有助于缓解患者的呼吸困难症状。而阿片类药物则可通过降低患者的呼吸驱动(推测还有相关物质的释放),影响其神经中枢的感知力,和/或减轻焦虑等机制,来减轻患者的呼吸不适。

因此,对于难治性呼吸困难的患者而言,推荐先给予其低剂量的阿片类药物,然后根据患者的评价,逐步将其剂量调整至最低的有效量。

呼吸困难的临床意义

有研究显示,在重度COPD患者中(应用支气管扩张剂后的FEV150%的预测值),呼吸困难是其早晨醒来时最麻烦的问题。这些患者中的大多数人都报告,其呼吸困难程度在每日或每周内都有不同的变化。而长效支气管扩张剂治疗,则与患者每日呼吸困难变化程度的缩小相关。

与男性相比较,女性报告存在呼吸困难者更为常见。妊娠和绝经都是女性生活中比较重要的事件,而这些事件发生,往往与其呼吸困难症状的出现相关联。据研究,有60%的健康孕妇报告其存在呼吸困难症状。推测这可能是高水平的孕激素导致其呼吸驱动增加所致。

此外,也有研究显示,英国绝经期妇女报告有呼吸困难症状的比例达到了20%。该研究的作者推测,雌激素和孕激素水平的下降可能会影响这些女性的情绪,并导致其出现焦虑,进而使其呼吸困难的感觉增加。

肥胖也与人们呼吸困难患病率的增加相关。例如,Zutler及其同事发现,肥胖是劳力性呼吸困难,独立于年龄,性别,种族,和气流阻塞之外的风险因素,其与患者劳力性呼吸困难风险3.6倍的增加相关。

JensenO'Donnell认为,肥胖个体要支持其增强的机体代谢活动,或者要在其进行体力活动时,产生必要的呼吸需求,呼吸困难发生率增加,反映出这些个体对其中枢性呼吸驱动的需求有较高的感知能力。

焦虑和抑郁常与COPD患者预后不良风险的增加相关。Leupoldt等针对其他方面健康的轻度或高度焦虑个体进行的实验研究显示,焦虑可影响患者对于呼吸感觉的神经处理过程患者消极的情感状态,也会影响其对呼吸困难的感知能力。

Argulian等的研究发现,经转诊进行应激压力测试的患者中,以呼吸困难为主要症状的患者,较那些以胸痛为主诉的患者,有更高的死亡率,其比值比(OR达到了2.57

评估呼吸困难运动试验的选择

在实验室条件下评估呼吸困难强度时,所应采用的最佳运动方式(跑步机VS脚踏车),此前一致存有争议。但最近的研究已经证实,当这两种运动模式使用同样的功量增加方式时,其对受试者在各种通气水平情况下的呼吸困难评分,也是相似的。因此,这2种运动方式均可作为相关评估时呼吸困难的激发方式。

与呼气末肺容积(也就是动态的肺过度充气)的实际增加相比较,COPD患者运动期间呼吸困难强度的增加,与其动态补吸气量的减少、及其伴随的潮气量(Vt)受限等,具有更为密切的相关性。

使用横截面数据进行的比较分析显示,患者的静息吸气量(IC)随着其FEV1 的减少而逐步下降。对于呼气气流受限的患者而言,静息IC可决定其在运动过程中的Vt拓展极限。

呼吸困难评估工具的选择

一般认为,在2012年美国胸科协会更新声明所建议的呼吸困难三大构成要素中(表1),呼吸困难的强度(感觉)和痛苦(情感),多用于描述个体对于某些特定刺激(如运动试验或RLB),所出现的反应;而呼吸困难对于一个人日常活动的影响,才是人们在临床实践或临床试验中需要仔细考虑的因素。

表1:呼吸困难的构成要素aConstructs 呼吸困难1.jpg
CRQ =慢性呼吸问卷;UCSD SOBQ=加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸困难问卷。
表1注:a美国胸科学会2012年更新后的文件,对于呼吸困难三大主要构成要素的描述。在本综述文章的参考文献中,可以找到更多可用于呼吸困难评估的工具。

在选择适当的呼吸困难评估工具时,不仅需要考虑所要评估的内容,也要兼顾到评估的目的。是为了评估患者呼吸困难的严重程度?还是为了评估其呼吸困难症状的缓解程度?或是为了在随机试验中评估某项干预措施的益处?还是为了展示某种疗法可以使患者的呼吸困难症状出现有意义的改善,从而取得监管机构的相关许可?在或者,是为了在实验室中调查呼吸困难的发生机制?

在临床试验和日常实践中所选择的呼吸困难评估工具,很重要的—点,是应能对有意义的临床变化有所反应。在一般情况下,0-10级的量表或视觉模拟量表,常被用于患者在完成特定任务(如6min步行试验或运动试验)期间,报告其呼吸困难的程度。

而在呼吸困难与日常活动的相关性方面,基线和过渡期呼吸困难指数,以及加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸急促问卷(UCSD SOBQ),已被广泛应用于评估某种药物治疗对于COPD患者的疗效。

用于对疾病严重程度进行分类的呼吸困难评估工具

GOLD委员会建议,将症状评分作为对COPD患者进行分类的一个指标。而改良的医学研究理事会呼吸困难量表(mMRC)得分0-1分,和2- 4分,则分别表示患者有较少或更多的呼吸困难症状。

2014年更新的文件中,GOLD委员会对该建议进行了修订,并推荐优先选用那些综合性症状评估工具,其中包括COPD的评估工具,和临床COPD问卷调查等,对患者的呼吸困难进行评估。此外,mMRC呼吸困难量表也被推荐作为一个替代性评估工具,用于COPD患者A-D级的分类

研究者已使用不同的COPD队列,对GOLD委员会提出A-D级疾病严重程度分类进行了评估研究。Han 等对4484例患者进行分析后发现,症状评估工具的选择(如使用mMRC量表或圣乔治呼吸问卷,替代COPD评估工具时),会影响受试者疾病严重程度的分类。

当采用mMRC量表进行症状评估时,约33.6%的患者会被分为A级,20.5%的患者被分为B级。而采用圣乔治呼吸问卷进行症状评估时,则有29.4%的患者会被分为A级,24.7%的患者被分为B级。

慢阻肺纵向评估以发现预测性替代终点研究(ECLIPSE研究)是一项涉及2164COPD患者的队列研究,在有关该研究的一项分析中,Agusti等发现,那些呼吸困难程度较重(mMRC得分2)的B级和D级患者,具有更多的合并症和全身性炎症反应。

呼吸困难与患者治疗方案及其预后的关系

由于呼吸困难症状是促使大多数心、肺疾病患者就诊的主要原因,因此应将呼吸困难的缓解作为相关疾病的一个主要治疗目标。

GOLD委员会已推荐对相关患者采用基于mMRC量表分类的呼吸困难程度,进行治疗的模式。例如,其为那些呼吸困难较轻(mMRC=0-1分)和较重(mMRC= 2-4)的COPD患者,分别推荐了不同的治疗方法。

加拿大和西班牙的COPD指南,也分别将医学研究理事会的呼吸困难量表得分(MRC)和mMRC量表评分,作为了其对COPD患者进行疾病严重程度分级的一种指标。而且其随后的药物治疗,也都是基于患者的临床表型及其疾病的严重程度来进行的。

但出人意料的是,有关哮喘、特发性肺纤维化、肺动脉高压和心力衰竭的声明和/或指南,都没有明确推荐将呼吸困难的缓解,作为这些疾病的一种治疗目标。

呼吸困难与COPD患者吸入性药物治疗预后之间的关系

支气管扩张剂可降低气道平滑肌张力,改善气流,并减少肺的过度膨胀。现有的两大类支气管扩张剂作为单药治疗时,都可以使COPD患者的静息IC,较其基线时平均增加约200毫升(或约15%)。在那些存在静息时肺过度充气的患者中,其IC的改善更为明显。而且,相关患者静息IC的改善程度,通常与患者呼吸困难的程度,及其运动耐力的改善等具有相关性。

有随机对照试验(RCT),已经评估了长效β受体激动剂(LABA),长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA),LABA/LAMA联合治疗,以及吸入性糖皮质激素和一种LABA联合治疗等,对于相关患者运动期间的呼吸困难评分,以及与其日常生活活动相关的呼吸困难评分的影响。

对于患者运动期间呼吸困难程度的影响

使用支气管扩张剂治疗后,相关患者在恒定功量踏车运动过程中所报告的呼吸困难改善程度有很大的差异。这可能与这些研究所选用的预后指标不同,及其招募的受试者较少有关。

与安慰剂相比较,与LABALAMA,或其组合治疗,对于受试者IC患者踏车运动耐受时间的增加程度,通常是在46秒到105秒之间,也就是,提示其具有最小临床意义差异的范围之内。

尽管联合治疗或许可以扩大相关单药治疗时,所见到的上述指标的改善程度;但迄今为止,有关双联支气管扩张剂治疗,对于患者在运动时呼吸困难反应的数据仍相当有限。

对于患者日常活动相关的呼吸困难的影响

与安慰剂组相比较,长效支气管扩张剂治疗的患者过渡期呼吸困难指数(TDI总评分可取得大约1个单位的改善,而这一改善幅度对应于具有最小临床意义的差异。

有研究表明,与安慰剂组患者相比较,采用两种经过批准的LABA/LAMA组合药物进行治疗(经同一干粉吸入器用药),可使受试者在治疗第6周,及第24周时的TDI总分,出现显著且有临床意义的改善,其平均差异分别为11.3711.2

此外,与单药治疗相比较,双联支气管扩张剂治疗,可使患者的TDI数值取得更大的改善。2项为期24周的随机试验评估了每日一次吸入糖皮质激素和LABA组合治疗,对于相关患者的影响。

2项研究均采用慢性呼吸问卷中有关自我管理的规范性呼吸困难部分,对受试者的治疗效果进行评估,结果显示,与安慰剂治疗相比较,不同剂量的糠酸氟替卡松/维兰特罗(vilanterol)治疗,不能使患者出现有临床意义的差异。

呼吸困难与特发性肺纤维化的治疗

Swigris等提出,在涉及特发性肺纤维化(IPF)患者的临床试验中,应使用基线时和过渡期呼吸困难指数,以及UCSD SOBQ等评估工具,来量化患者的呼吸困难程度。而2项涉及IPF患者的前瞻性研究显示,与安慰剂治疗相比较,为期1年的波生坦治疗,不能改善受试者经TDI评估的呼吸困难评分结果。

此外,在一项针对IPF患者的3期临床试验中,King等发现,与安慰剂治疗相比较,尽管吡非尼酮治疗,可减少受试者肺功能和6分钟步行距离(6MWT)的下降,并改善患者的无进展生存期;但2组患者经UCSD SOBQ评估的呼吸困难评分结果之间,也没有显著性差异。

呼吸困难与肺康复治疗

Wadell等研究发现,与常规治疗相比较,为期8周的肺康复治疗可使COPD患者,在其呼吸困难的情感维度(呼吸相关的焦虑)和症状影响(采用TDI评估)方面,出现有临床意义的改善。但该研究没有报告受试者在其呼吸困难的感觉(强度)方面,存在有临床意义的改善。

呼吸困难的阿片类药物治疗

阿片类药物可通过降低呼吸驱动(和相关的中枢自然放电),影响中枢的感觉,和/或减少焦虑等途径,调节人们对于呼吸困难的感知。但在临床实践中,由于多年以来人们对于药物过量和呼吸抑制的担心,限制了阿片类药物在缓解呼吸困难治疗中的使用。

然而,美国胸科医师学会、加拿大胸科学会和美国胸科学会最近的联合声明主张,可采用口服和肠外给药及滴定阿片类药物的方法,来缓解难治性呼吸困难患者的症状。

通过适当的滴定,阿片类药物并不会造成患者有氧代谢的重大变化,其对患者从撤出生命支持治疗到其死亡时的生存时间,也无明显的影响。但在准备为姑息治疗和临终关怀期的患者使用阿片类药物时,医生与患者及其家属间的良好沟通,是很有必要的。

有研究表明,阿片类药物对患者呼吸困难感觉的影响有很大的变异性。例如,Banzett等报告,当在实验室条件下,为那些在限制性通气期间呼吸CO2的六名健康人,静脉注射吗啡(0.07毫克/千克)后,这些受试者与那些使用安慰剂的对照者相比较,可产生更少的空气饥饿感,并伴有通气下降。

此外,一项在稳定期慢性心力衰竭患者中进行的随机交叉试验显示,为期4天的固定剂量短效阿片类药物治疗,对于患者呼吸困难的缓解作用,并不优于安慰剂治疗。

然而,在作为上述研究的一个开放标签的、为期3个月的拓展试验中,与20例停止阿片治疗的患者相比较,13例继续使用阿片治疗患者的呼吸困难症状,出现了更大程度缓解。此外,Pinna等的研究表明,与使用安慰剂相比较,13例晚期癌症患者经口腔黏膜应用芬太尼后,并不能使其在完成6MWT时的呼吸困难症状有更显著的缓解。

Jensen等也报告,与安慰剂治疗相比较,雾化吸入芬太尼虽然可使受试者在运动耐量,及其在运动试验接近结束时的呼吸困难增加程度方面,出现较为一致的改善;但其并不能使中度至重度COPD患者,在其运动试验的等时期(isotime)或结束时的呼吸困难评分,出现任何有显著意义的变化。

鉴于相关患者对于阿片类药物治疗的反应,有很大的个体变异性,推荐对于难治性呼吸困难患者采用较低的初始剂量。速释,短效,以及缓释剂型的吗啡制剂,均已被用于相关临床试验和/或被推荐应用。

在采用阿片类药物治疗期间,应根据患者的呼吸困难评分,将其剂量调整至最低的有效剂量。而Currow等发现,单一剂量(10-20毫克/ 24小时)的吗啡缓释剂治疗,对于大多数的此类患者都是有益的。

研究中的呼吸困难新疗法

为了缓解患者的呼吸困难症状,人们已经提出了一些新的治疗方法。虽然这些新疗法都有其科学的理论基础,但其来自随机临床试验的支持证据相对很少,和/或不一致。因此,这些疗法目前被认为是仍处于研究过程之中。

针对前扣带回脑皮质的外科手术(surgical ablation)治疗

前扣带回脑皮层参与了人们对于疼痛和呼吸困难的感知。而前扣带回切开术(扣带回脑皮质的部分性外科消融)是针对药物难治性癌性疼痛患者的一种姑息性神经外科手术。

Pereira等报道,一例因恶性间皮瘤导致致残性胸痛和呼吸困难的患者,在接受双侧性前扣带回切开术治疗后的前2个月里,其呼吸困难症状得到了明显改善。不过,在2个月后,由于疾病的进展,该患者的呼吸困难又出现了恶化。

经纤维支气管镜肺减容术

评估支气管内瓣膜置入术对于缓解呼吸困难作用的RCT显示出了混合的结果。尽管经过选择的肺气肿患者,有可能从经纤维支气管镜肺减容术中获益,但其确切的治疗效果还需要进一步的研究。

2010年,欧洲监管部门批准PneumRx公司生产的经支气管镜置入式镍钛合金线圈(Nitinol),可用于晚期肺气肿患者的治疗,以收缩患者受损的肺组织,并恢复其弹性回缩力。

随后的2012年,PneumRx公司又开始了一项RCT,以比较通过镍钛线圈进行的肺减容术与对照治疗,对于相关患者的疗效。该研究的主要终点是受试者接受治疗后12个月时的6MWT,较其基线时的绝对变化。因此,镍钛线圈的置入能否缓解患者的呼吸困难症状,目前仍不清楚。

深部脑刺激治疗

Smith等提出,可以通过对患者脑前岛和/或杏仁核的电刺激,来缓解重度难治性呼吸困难患者的症状。然而,提供电刺激的内部脉冲发生器成本至少需15000美元,所以,该方法目前很难施行。

神经肌肉电刺激

Vieira等的研究显示,在所有患者均接受呼吸物理治疗和伸展训练(stretching exercises)的基础上,对患者双侧股四头肌的电刺激治疗(每天2次,每周5天,连续8周),可使受试者在踏车运动试验结束时的呼吸困难评级(21.8 VS 10.4单位)显著降低,而且其运动耐力及机械效率也均有相应的增加。

无创通气支持治疗

相关RCT的荟萃结果表明,无创通气支持治疗,可减少中、重度COPD患者的呼吸困难程度,延迟其乳酸的积累,并提高患者的运动能力。

Porszasz等评估了一种使用鼻枕接口的轻巧型无创通气(NIOV)系统,对于COPD患者的疗效。结果显示,与那些吸入室内空气、NIOV及压缩空气、经鼻导管吸氧的受试者相比较,在采用恒定功量进行的踏车试验过程中,接受NIOV及压缩氧气治疗的15COPD患者,报告有较少的呼吸困难,并伴有呼吸肌负荷的减少,和锻炼时间的延长。

要点简述

1、最新的研究进展已证实了内源性阿片类物质在调节COPD患者对呼吸困难感知方面的作用。神经影像学研究也已明确了健康受试者由特定呼吸刺激所致呼吸困难发作情况下脑皮质边缘网络系统的活动特征。

2、呼吸困难不同构成元素的相关理论可直接应用于患者治疗及临床研究之中。

3、不同国家乃至全球的相关声明,特别是关于COPD方面的声明,都已强调要将呼吸困难的缓解作为其主要的治疗目标。在目前的许多3期临床试验中,制药公司也已经开始将患者报告的呼吸困难程度,作为其主要或次要的研究终点。

4、安慰剂对照研究已经表明了长效支气管扩张剂治疗对于减少患者呼吸困难方面的疗效。

5、全球主要呼吸组织、机构的声明,以及姑息医疗服务的兴起,已促使人们更愿意使用阿片类药物,来缓解那些致残性或令人痛苦不堪的难治性呼吸困难症状。

6、在心肺疾病患者呼吸困难发生机制和治疗方面,目前依然存在许多的挑战。

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编辑: zhangzhigang

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