抗结核病化疗药物研究新进展

2015-03-27 15:15 来源:中国临床药学杂志 作者:马鹏飞 江云贵
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结核病是由结核分枝杆菌感染引起的,是全球重大人类传染病之一。现有用于抗结核病的化疗药物,品种少、选择余地小、治疗疗程长且不良反应严重。

多药耐药和广药耐药结核分枝杆菌的出现使全球抗结核的形势日益严峻,开发疗效好、不良反应小且不易耐药的新型抗结核药物迫在眉睫。近10年来,抗结核化疗新药研发取得了较明显进展。作者对近年来抗结核病化疗药物的研究进展作一综述。

结核分枝杆菌,简称结核杆菌,是引起结核病的病原菌。早在1882年,德国科学家Robert Koch就已证明结核分枝杆菌是结核病的致病菌。结核病至今仍是重要的传染病。据WHO统计,全球大约1/3的人口感染结核分枝杆菌,在某些发展中国家成人中结核分枝杆菌携带率高达80%,其中5%-10%的携带者可发展为活动性肺结核。

每年大约有800万新生病例发生,170万人死于该病。我国是全球结核病高负担国家之一,耐多药肺结核患者人数位居世界首位,普通肺结核患者人数仅次于印度,据世界第二。我国结核病疫情现状呈现“六多”的特点,即感染人数多、患病人数多、新发患者多、死亡人数多、农村患者多和耐药患者多。

全国约有5.5亿人感染结核杆菌,目前发患者数约为130万,占全球14.3%。全国有活动性肺结核患者约523万人,80%患者集中于农村,其中具有传染性的肺结核病患者约者占1/4。全国每年约有13万人死于结核病,是其他传染病和寄生虫并死亡人数总和的2倍。全国结核病患者中耐药患者占1/4,占全球每年新发耐药结核病人数的1/4。因此结核病的防治,特别是多药耐药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的防治仍应受到全球的高度重视。

结核病治疗周期长,药物不良反应严重,结核分枝杆菌耐药性增强,因此开发具有高效、低毒和安全的新型抗结核病化学药物迫在眉睫。笔者将对抗结核病化疗药物的研究进展作一综述。

结核病化疗药物发展历程

抗菌药物的发现是20世纪最伟大的发现之一。在链霉素问世前,结核病成为死亡的代名词,直到链霉素的出现,人类看到了战胜肺结核的希望。很快链霉素成为治疗肺结核的代表性药物。肺结核药物治疗的第2次重大变革发生在英国,英国医学研究理事会结核病研究中心利用利福平和吡嗪酰胺等药物治疗结核病,将治疗病程从18个月缩短到6个月。

抗生素、卡介苗和化疗药物的问世,是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成了经典的一线抗结核病化疗药物。现行结核病治疗的标准方案为WHO推荐的“督导短程化疗”策略,即异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合治疗6个月。

但人类并没有因此彻底战胜结核病,一线抗结核病治疗药物因药物不良反应( ADR)严重,治疗周期长,临床应用受到极大限制。而快速耐药,肺结核和艾滋病联合感染,给抗结核病治疗带来更为严峻的挑战。

WHO推荐的二线抗结核药物包括注射剂(阿米卡星和卷曲霉素),以及一些口服抑菌药(对氨水杨酸钠、环丝氨酸、乙硫异烟肼/丙硫异烟肼),还包括一些氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星和莫西沙星)。该类药物相比一线肺结核治疗药物大多疗效差、毒性大、治疗周期长且价格昂贵。

在使用该类药物治疗多药耐药肺结核感染时并没有统一的治疗指南,必须实行患者个体化治疗方案。但随着研究深入,具有更强抗菌活性的新型氟喹诺酮类药物及新化学结构不断被发现,此类药物具有较好的杀菌抑菌作用,治疗疗程短,不良反应小且不与其他抗结核药产生交叉耐药。

使用化疗药物是治疗结核病的主要手段,当前使用的一线抗结核病药品种少、疗程长、长期药物联合治疗患者依从性差、不良反应严重,加之广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重,MDR-TB和XDR-TB的流行使全球抗结核病的事业面临更大的挑战。但是,近几年新型抗结核病药物的研发已经取得了较大的进展,也使得人们对他们未来临床的使用充满了期待,也为人类战胜结核病增强了信心。

新型抗结核药

1. 利福霉素类 

利福霉素类药物目前临床应用的有利福平、利福喷丁及利福布汀等。该类药物对缓慢和间断生长的结核分枝杆菌具有杀菌活性。利福喷丁(图1,1)的抗菌活力是利福平的2-10倍,是一个高效和长效利福霉素类药物(t1/213.2 h,tmax 5-6 h),每周2次剂量就能有效治疗。

研究表明其联用异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺可以将疗程缩短至5个月,对肺部病灶显效率达95,38%,空洞闭合率达72.7%,且能降低发生类流感综合征的风险。但其蛋白结合率高和浓度低则限制其疗效。现高剂量给药处于Ⅱ期临床试验。其与利福平有交叉耐药性,且有致畸作用。

利福布汀(图1,2)是一种半合成利福霉素类抗生素,结构与利福平相似,对结核杆菌或非典型结核杆菌特别是鸟结核分枝杆菌复合体作用强,其作用在体外为利福平的2-10倍,在体内为利福平的6-7倍,主要用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者鸟分枝杆菌感染综合征。

利福美坦(rifametane,图1,3)是氨基甲基利福霉素类高效和长效新衍生物。相比利福平,利福美坦具有更强的抗结核活性,且对利福平耐药结核分枝杆菌具有活性。Ⅰ期临床研究表明,其药动学性质显著优于利福平,现已进入Ⅱ期临床试验。

T-11(rifalong,rifacinna,图1,4)即3-(4-肉桂基-1-哌嗪基亚胺基甲基)利福霉素SV钠盐,其对MTB活性MIC90值为0.062 mg·L-1,对MDR-TB抑制率达25%-30%,且低毒、无致畸性和胚胎毒性。单药每日剂量10mg·kg -1能完全清除实验性广义结核病中的分枝杆菌。

临床研究表明,T-11对浸润性、播散性以及空洞性肺结核患者有较好的疗效,且耐受性和安全性也较好,现或处于Ⅱ期临床试验。此外还有哌啶利福霉素和乙硫利福霉素等哌啶类长效利福霉素目前也处在探索研究阶段,有望以后成为一线抗结核药中的一员。

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2. 氟喹诺酮类

氟喹诺酮类为WHO推荐的治疗MDR-TB的候选药物,目前已上市并进行临床研究的氟喹诺酮类抗结核药主要有:环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星和加替沙星。其中司帕沙星因具有光学毒性,临床使用受到限制。近年来,全球相继有54个国家报道了耐氟喹诺酮类结核杆菌的出现。

加替沙星与乙硫异烟胺/吡嗪酰胺(或乙胺丁醇)联合用药,可治疗对多种药物具有耐药的结核菌。临床研究证明左氧氟沙星联用其他抗结核药物在初始治疗,以及耐药结核病治疗上取得良好的效果,因其疗效好、毒性低且与其他抗结核药不产生交叉耐药,故在WHO耐多药结核指南中被推荐。

莫西沙星有望代替乙胺丁醇和吡嗪酰胺成为一线治疗药物。研究表明莫西沙星联用利福平、甲硝哒唑、阿米卡星/卷曲霉素对休眠期MDR-TB有明显作用。岳华山等研究发现莫西沙星相比左氧氟沙星治疗MDR-TB具有更好的疗效和更高的痰菌转阴率及更低的不良反应发生率。

近年来,由日本第一制药株式会社开发生产的第4代喹诺酮类药物西他沙星也具有较好的抗结核分枝杆菌的作用。此外还有一些新型的氟喹诺酮类药物正处于临床前研究阶段。

DC-159a(MIC90 0.05 mg·L-1,图2,5)抗菌谱广,且抗菌活性明显高于其他氟喹诺酮类药物;2006年进入Ⅰ期临床试验,目前处于结核病治疗的临床前研究阶段。

ACH-702(图2,6)是异噻唑酮喹诺酮类,其抗菌谱广,作用机制是抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ,对耐药性结核分枝杆菌(MIC50 0.062 5 mg·L-1)显示良好活性,有望成为抗TB候选药。

KQR-10018(MIC 0.04 mg·L-1,图2,7)对复制期和非复制期结核分枝杆菌均显示优秀活性,在小鼠模型中,对结核分枝杆菌效力高于异烟肼,相比莫西沙星半衰期较短,但其口服生物利用度高和细胞毒性低,可能会在治疗抗结核病方面有出色表现。

将喹诺酮类药物和一线抗结核病药物以曼尼西碱、腙等方式键合形成的先导化合物具有脂溶性好,对结核分枝杆菌穿透力强,比单独使用抗结核病药物活性更强等特点,有潜在的前药开发价值。

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3. 噁唑烷酮类

噁唑烷酮类是一类新型蛋白质合成抑制剂抗生素,具有较强的抗革兰阳性菌和结核分枝杆菌的作用。利奈唑胺于2000年通过美国FDA认证在美国上市。最近研究发现大部分MDR-TB对利奈唑胺敏感,但因其具有严重的骨髓抑制、神经毒性和血小板减少症等不良反应,仅作为抗结核病三线治疗药物用于联合治疗。

有研究表明使用利奈唑胺4d后发现相当一部分患者出现5-羟色胺综合征,使用6周后出现乳酸性酸中毒,而视神经炎和周围神经炎出现在使用5个月左右。此外是由韩国Dong-A公司研制、Trius公司开发的第2代噁唑烷酮类抗菌药Torezolid(图3,8)其抗菌活性是利奈唑胺的4-8倍,其口服制剂(治疗cSSSI)目前处于Ⅱ期临床。

另一个噁唑烷酮候选物Radezolid(RX-1714,图3,9)是由Rib-X公司研发的目前已完成2项CAP及非复杂性SSSI的Ⅱ期临床试验。据报道,Radezolid对革兰阳性球菌的体外活性是利奈唑胺的2-4倍。由辉瑞公司研发的Sute-zolid( PNU-100480,图3,10)和阿斯利康制药公司研发AZD5847(图3,11)也已经分别进入Ⅱ期临床研究。

Kamal等对利奈唑酮进行结构改造,得到5位芳香硫酰基取代的唑烷酮类抗菌剂(图3,12),其在体外表现出较好的抗结核杆菌活性,其MIC值为1.0 mg·L-1(利奈唑酮的MIC值为2.0 mg·L-l),是一类非常具有发展前景的抗结核药物。

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4. 硝基咪唑类 

硝基咪唑类抗生素是一类细菌细胞壁合成抑制剂抗生素。OPC-67683(图4,13)由日本大冢制药有限公司研制,其作用机制是通过抑制分枝菌酸的合成而抑制细胞壁的生物合成。其对70多株敏感及耐药结核分枝杆菌的MIC范围为0.036-0.021 mg·L-1,现已正在MDR-TB患者中进行的Ⅲ期临床试验。

PA-824(图4,14)是对鸟型结核分枝杆菌和耐多药结核分枝杆菌有高度活性的化合物,在低氧非复制状态下,作为氧化亚氮供体而发挥杀菌作用,还能降低细菌ATP水平,抑制细胞壁合成导致细菌死亡。在慢性结核杆菌感染模型中,治疗最初2个月内PA-824( 100  mg·kg -1)的疗效与异烟肼(25 mg·kg-1)相当,但在随后4个月内的抗结核杆菌活性则远强于异烟肼或莫西沙星( 100 mg·kg -1),而与利福平、异烟肼方案的疗效相当。

Tasneen等的研究显示,在慢性结核杆菌感染模型中,吡嗪酰胺可以大幅提高PA-824的活性,且PA-824(100 mg·kg-1)联合利福平一吡嗪酰胺治疗比现标准方案(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺)更有效。其在工期临床试验已经取得了鼓舞人心的结果。

临床试验结果表明,PA-824的tmax(达峰时间)为4-5 h,t1/2为18 h,将PA-824加入联合用药方案将有望缩短结核治疗的疗程,现已进入临床Ⅱ期试验。上世纪60年代问世的甲硝唑在治疗结核病也发挥着积极的作用,目前美国国家过敏与传染病研究所正在进行甲硝唑与二线抗结核药联用抗结核的效果的Ⅱ期临床实验研究,为老药新用开辟了新领域。

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5. 二芳基喹啉

Bedaquiline(TMC207,图5,15)是二芳基喹啉类新药代表,是由美国强生公司研发的全新抗结核病药,其作用机制是作用于ATP合成酶的低聚体亚单位来抑制结核杆菌ATP合成酶。

研究表明,在小鼠模型中,将该化合物引入到治疗方案,2个月即能清楚小鼠肺部的分枝结核杆菌。将其加入到OBR(optimized background regimen)治疗方案中,前2周400 mg·d-1,后改为1周3次,每次200 mg,持续治疗6个月,相比OBR治疗方案显示出更好痰培养转阴率和转阴速度。现已进入Ⅲ期临床研究,是一个值得期待的新药。

6. 二胺类衍生物

SQ-109(图5,16)是由Sequella公司筛选的新型抗结核化合物,其化学结构与乙胺丁醇类似,其活性在动物实验中比乙胺丁醇高10倍。其准确作用机制尚不明确,但其对耐乙胺丁醇结核分枝杆菌菌株有效,故其可能与乙胺丁醇存在不同的作用机制,可将其视为一类新的抗结核病药物。

其半衰期长,药效持久,剂量耐受性好,用药安全。2009完成了工期临床试验研究,目前SQ-109的Ⅱ期临床试验正在进行。此外最新研究发现二哌啶类似物SQ-609具有良好的体外抗结核活性,目前正在进行临床前实验。

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7. 其他

此外,吡咯类LL-3858(图6,17),硝基苯衍生物BT2038(图6,18)和DNB1(图6,19)也是近年来研发的热点。研究表面LL-3858对宿主细胞体内外的敏感菌株、耐药菌株和非分枝杆菌株都具有较强的杀菌作用,现进入Ⅱ期临床试验,主要推荐用于治疗多药耐药和广泛耐药菌株感染。

体外及动物实验表明,BT2038的对映异构体BT2043具有良好的抗结核分枝杆菌H37Rv效果。研究表明BT2043通过抑制核糖差像异构酶DprEl进而影响细菌细胞壁合成而发挥作用,并证明BT2043是前药。目前还在进行该化合物的临床前研究。研究表明DNB1作用机制与BT2043相似,目前该药还在临床前开发中。

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结语

结核病给人类健康带来了严重的威胁,全球结核病防治形势仍然严峻,特别是MDR-TB和XDR-TB的流行给结核病防治带来了严重的挑战。但是随着医疗技术的发展的及新型抗结核药的不断研发、问世,让人类看到了战胜结核病的希望。这些新药与现有的抗结核病药物联用在提高疗效、缩短疗程和减缓耐药上取得了突破性进展。

随着基因技术和蛋白组学等领域的不断发展,人们对结核杆菌致病、耐药的机制也将有更加深入认识,今后可能在新靶点、新机制以及新型化学结构的药物研发会有突破性发展,相信随着新型抗结核病药物以及新的治疗方案的不断出现,防治结核病将不再是难题。

本文摘自《中国临床药学杂志》2015年第24卷第1期

作者:马鹏飞 江云贵

编辑: 舒思雯

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