重症社区获得性肺炎的免疫调节治疗
2011年世界卫生组织（WHO）统计全世界每年有320万人死于下呼吸道感染，是所有疾病中死亡率最高的。肺炎是低收入以及中等收入国家的常见病。在英国，越来越多的成年人因为重症社区获得性肺炎（CAP）被收住入监护病房，CAP成为入住监护病房的常见病因（5.9%）。
目前对于肺炎的有效治疗主要是病因（例如：痰液及脓胸的引流）控制、支持治疗及抗生素治疗。尽管目前已经制定国际认可的重症感染治疗方案（脓毒血症治疗指南），但死亡率依旧居高不下，监护病房肺炎病人死亡率约为38.2%。目前CAP的治疗方案并不能达到理想结果，这就提示研究应扩展到更宽的辅助治疗的范围内。
急性肺部炎症反应会导致内皮完整性受损，吞噬细胞、血清、红细胞进入肺泡腔，接着感染部位被局限，最后碎片细胞凋亡。肺泡巨噬细胞可升高促炎细胞因子（TNFa, IL-1b,IL-6 和 CXCL8）水平。中性粒细胞被激活并移入肺泡腔，在吞噬病原菌方面起主要作用。
临床上重症肺炎同趋化因子和细胞因子的过度释放以及粘附因子的过度表达有关。内皮细胞完整性受到破坏，最终导致肺水肿。这些作用综合起来促使中性粒细胞进入肺泡腔，促进细胞因子、活性氧及蛋白酶释放。肺损伤导致氧交换受阻、急性呼吸窘迫综合征及最终全身多器官衰竭。这样，重症肺炎可以引发全身炎症反应，最终导致肺局部炎症反应和脓毒血症的重叠。
肺炎是重度脓毒血症的最常见病因。但是不同于其他病因，肺炎是局限性疾病，临床上病原菌检出率低（5%~14%）。免疫调节辅助治疗方法主要是针对肺炎的病理生理过程，减少细菌量，减少中性粒细胞过度迁移，减轻高炎性反应。对于重症肺炎，辅助治疗必须针对局部和全身炎性反应两方面，才可以改善患者预后。
目前有关辅助治疗研究主要针对免疫抑制药物，如：糖皮质激素、活化蛋白C（Xigris）和eritoran（依立托伦，Toll样受体4拮抗剂）。在脓毒血症高炎症反应阶段，这些药物可以减轻过度的免疫反应。随着对败血症病理生理过程的进一步认识，研究重点从免疫抑制药物转移到针对第二低炎症反应阶段的免疫激动药物上。
因为宿主针对感染的反应非常复杂并且有异质性，所以成功的治疗需要针对个人特点进行调整。目前已经研发出用于检测免疫功能的方法，但这些方法均不适用于大规模临床实践。临床医生无法利用这些方法去判断分辨免疫激活或免疫抑制。
针对以上问题，利物浦热带医学学院Ben Morton在 Expert review of respiratory medicine 杂志上发表了该篇综述。
有限证据证明可以用于肺炎辅助治疗的药物
他汀类药物
他汀类药物可以通过阻滞HMG-CoA来降低血清胆固醇浓度，从而降低动脉粥样硬化类疾病的发生风险。同时HMG-CoA阻滞剂可以通过分子细胞学机制发挥抗炎作用。最近两篇综述文章对他汀类药物应用于肺炎治疗做了详细的评估。
Kwok教授等发现他汀类药物对减少肺炎的发生率方面有轻微作用。Chopro教授等发现在诊断肺炎之前使用他汀类药物对死亡率略有改善。但是当针对重症肺炎进行数据校正时，该作用变小。
实际上，他汀类药物调节宿主感染反应的机制并不清楚。他汀类药物可能是直接抗炎物质，也可能由于该类药物可以降低心血管疾病发生的危险性来降低死亡率（感染后发生心血管类疾病危险性升高）。
有三项研究证明他汀类药物在治疗肺炎中的作用。JUPITER试验表明他汀类药物对CAP的发生率略有改善。在一项开放双组随机对照研究表明，监护病房病人预防性使用他汀类药物并没有改善呼吸机相关肺炎的发生概率(22.5 vs 34.5%，但可以减少APACHE II评分＞15分患者的死亡率。
另外一项双盲随机对照研究中，疑似呼吸机相关性肺炎的患者使用辛伐他汀。研究结果证明，他汀类药物的使用并没有改善死亡率，呼吸机应用天数以及住院时间。在该研究中，安慰剂组的预后优于辛伐他汀治疗组(28天 死亡率 13.8 vs 21.5%)，所以研究被终止。
值得注意的是，当重症脓毒症病人被随机分为阿托伐他汀治疗组和安慰剂组时，两组病人在白介素-6水平、住院时间及序贯器官衰竭评估分数方面均无差别。
总之，提前使用他汀类药物可以改善那些将要出现肺炎的患者的预后。但是仍然缺少证据证明他汀类药物作为肺炎的辅助治疗是否有效。HARP II试验的III期随机对照试验针对这方面进行了进一步的研究。该试验的目的是检测辛伐他汀的使用是否可以改善监护病房急性肺损伤的严重程度。在本文写作的时候，该研究的招募工作将要完成。
大环内酯类药物
大环内酯类药物除了直接的抗菌特性外，还有免疫调节作用。简而言之，大环内酯类药物可以刺激肺泡巨噬细胞，减少中性粒细胞迁移入肺组织，减少T细胞释放促炎细胞因子。国际指南建议大环内酯类药物可同β内酰胺类药物联用治疗CAP。在临床状态下难以区别大环内酯类药物的抗菌作用和非抗菌作用。
近期一项Meta分析发现肺炎病人使用大环内酯类药物可改善生存率。但是当排除那些未遵守抗生素使用指南的研究时，这种改善作用也消失了。在随后英国针对CAP病人抗生素使用的国家监察中，使用大环内酯类药物的CAP患者30日内死亡率较不使用的患者人群低。在一项前瞻性观察研究中发现，重症CAP插管患者在抗菌治疗基础上联合大环内酯类药物可降低死亡率。
大环内酯类药物耐药逐渐增多引起了人们的注意，特别是链球菌感染性肺炎。但是如果免疫调节是药物主要的作用形式，那药物作用就不会受到影响。有研究证明，大环内酯类药物用于支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病患者人群中时可减少急性发作的次数，但是持续治疗所带来的副作用依旧需要关注（耳毒性、心脏毒性、药物之间相互作用）。
虽然有证据证明大环内酯类药物应用于抗菌时应当受到规范。但是这些证据都是基于缺少对该药物具有免疫调节作用这一认识而产生的。针对大环内酯类药物在治疗感染过程中的免疫调节作用需要进一步研究。
有力证据证明不可用于肺炎治疗的药物
糖皮质激素
类固醇类药物治疗肺炎的原理就是抑制超炎症反应，防止多器官衰竭和死亡。类固醇类药物可以大大减少HIV感染患者肺孢子虫病死亡率。但是这项发现被没有在非HIV免疫抑制患者人群中得到印证。
在一项大规模临床对照研究中发现，类固醇类药物并不能改善全因脓毒血症患者的预后，相反可以增加发生二次感染的概率。H1N1流感患者使用类固醇类药物会增加死亡率，延长住院时间，增加医院获得性肺炎的发生概率。
有研究表明，在合并有重症CAP的脓毒血症患者人群中，特殊的细胞因子反应对类固醇类药物敏感。我们都知道，地塞米松治疗CAP患者的疗效与细胞因子释放的作用同感染部位有关。但是迄今为止，并没有研究证明类固醇类药物对哪一类肺炎或者脓毒血症有效果。
有四项研究评估过类固醇的作用，特别是在治疗重症CAP方面。荷兰由Snijders主持的一项随机对照研究中一个亚组分析（n＝54）表明重症肺炎患者并没有从类固醇治疗中获得益处，由Confalonieri主持的随机对照研究（n＝43）得出了相反结论。
由于这两项研究对重症CAP的定义不同（Snijders 使用的CURB-65而Confaloneri 使用的美国胸科协会指南），这就造成了两个试验结果不能进行直接比较。
在一项前瞻性非干预观察研究中，Salluh发现类固醇对重症CAP治疗无益。Chon在回顾性病例研究中也发现了同样的结论。
近期针对肺炎患者辅助使用类固醇类药物的综述结论并不相同。其中一项发现肺炎患者人群使用类固醇类药物并不能从中获益。对于重症患者而言，使用类固醇还有潜在的危害。另外一项综述发现少量证据表明使用类固醇类药物可以加快肺炎的消散速度。
基于目前的研究证据，我们可以得出这样的结论：固醇类药物不能作为辅助治疗用于重症肺炎。特别注意的是药物可能对危重病人造成许多副作用，其中包括：双重感染、消化道出血、高血糖及肌无力。近期的脓毒血症指南中也细致的评估了这类药物的应用，并建议严格限制类固醇类药物用于重症脓毒血症。该药物只能用于对血管紧张素药物抵抗的患者发生感染性休克时。
中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂
中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是肺炎或者急性肺损伤时中性粒细胞迁移入肺组织释放的一种蛋白酶。这类蛋白酶可以在结构上破坏诸如弹性蛋白和胶原蛋白这类蛋白的结构完整性。NE水平的高低同肺炎疾病的严重程度一致。西维来司是NE的竞争性拮抗剂，在日本已经批准用于急性肺损伤的治疗，该药物可能对CAP的治疗也益。
STRIVE试验III期多国随机对照研究调查了西维来司治疗急性肺损伤的有效性。对于监护病房急性肺损伤病人，西维来司并不能改善死亡率和机械通气天数。由于期中分析发现使用西维来司入院后180天死亡率增加，所以试验终止。
目前，针对西维来司用于肺炎的研究证据仅限于病例对照研究。鉴于III期试验中的负面结论，只有当有证据充分的随机对照研究时，西维来司才可用于肺炎治疗。
静脉注射用免疫球蛋白
人静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）是从血液捐献者的血清中提取出来的，主要用于先天性血小板减少性紫癜和原发性免疫缺陷病。近年来IVIG的应用范围增加（其中包括感染），这就造成了对于IVIG的需求量增加。IVIG有许多免疫调节功能，其中包括促进炎作用和抑炎作用。这两种功能是通过免疫球蛋白两个不同的功能域进行调控的（F(ab´)片段和 Fc 片段）。
有抗原特异性的F(ab´)片段可以中和自身抗体和过敏毒素，通过抗体依赖性细胞毒性阻滞细胞受体并且杀灭靶细胞。Fc 片段同Fcγ受体协同作用阻滞免疫复合物受体相互反应，调控受体表达，提高调节性T细胞水平。但是IVIG用于重症脓毒血症和肺炎患者治疗时，复杂的免疫调节作用之间是如何相互影响的目前尚不清楚。
IVIG的一种适应症是低丙球蛋白血症。使用IVIG可以减少该类病人罹患细菌性肺炎的概率，并且减少住院次数。但是很少有研究证明免疫球蛋白用于没有原发性免疫缺陷的肺炎患者。因此临床医生必须阅读更多的关于脓毒血症的文献以便指导临床实践。
有许多综述是针对IVIG应用于重症脓毒血症的，其中最新最详细的当属Soares教授等所撰写的那篇综述。在这项由卫生部门评估资助的综述中，主要对17项针对IVIG应用于重症脓毒血症的研究进行评估。其中大多数研究都有发表偏倚和高异质性的方法缺陷。
对方法和偏倚问题进行校正后，作者发现对降低重症脓毒血症全因死亡率具有“边缘显著影响”。在伴随的健康经济评估中，IVIG每个质量调整寿命年需要花费20850英镑。鉴于受益并不显著而花费巨大，作者不建议重症脓毒血症患者使用IVIG，人们需要进一步研究脓毒血症的机制。目前并没有研究数据支持IVIG用于肺炎。
粒细胞集落刺激因子
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种可以刺激骨髓产生干细胞和粒细胞的糖蛋白。临床上重组G-CSF主要用于中性粒细胞减少病人（例如：化疗后病人），缩短脓毒血症病程。
在体外实验和动物实验研究发现了G-CSF用于治疗肺炎的原理。实验证明G-CSF可以促进中性粒细胞的成熟和增殖、趋药性、吞噬活性、杀菌性。G-CSF在肺炎治疗中可以增强中性粒细胞功能并减少其凋亡这一观点被公认。
Bo教授的Meta分析发现并无证据支持G-CSF常规用于治疗脓毒血症。在特别针对CAP的文献中发现，G-CSF并没有对死亡率，机械通气天数及住院时间有所改善。在一项针对全因肺炎患者使用G-CSF的Meta分析中，以上观点再次得到证实。基于以上研究，G-CSF不能用于CAP辅助治疗，除非患者选择授权指示。
Drotrecogin alfa (活化蛋白C)
Drotrecogin alfa（重组人活化蛋白C）是一种抗凝抗炎药物。经过2011年的PROWESS试验后，美国FDA加快对该药物应用于重症脓毒血症的审批。该项多中心随机试验（其中53.6%为肺部感染）中期分析证明死亡率降低了6.1%，所以试验提前结束。
药物的应用被限制于在亚组分析后表明有“死亡高风险”的病人，也就是说APACHEII评分大于24的患者可从中获益。但是在安慰剂对照组后续研究并没有出现同样的结果，治疗费用昂贵。由于部分病人出血风险增高，该药物使用受到限制。
FAD要求进行第二次随机对照研究，也就是PROWESS-SHOCK试验。该实验在2011年8月完成了招募工作。该项试验（43.9%的患者为肺部感染）没能印证活化蛋白C在重症脓毒血症患者人群中的作用（28天和90天的死亡率没有明显改善）。因此礼来公司在2011年十月将该药物撤出市场。
Eritoran（Toll样受体4拮抗剂）
Eritoran是一种脂质A的人工合成类似物，可以阻止脂多糖同MD2结合及信号转导（MD2为髓样细胞上的Toll样受体4）。脂多糖存在于G-菌的表膜上，并可以激活脓毒血症患者的全身炎症反应。
在eritoran的三阶段随机对照试验中研究对象一共有1961例，其中1000例为肺部感染。研究发现28天内的死亡率并没有得到明显改善。特别是肺部感染组，eritoran治疗组的死亡率为29.8%而安慰剂组死亡率为29.5%。
以上描述的失败的治疗方法共同说明免疫功能的标志物并未用来指导治疗。未来成功的治疗应该基于对个体化免疫疗法的免疫活性以及疾病的阶段进行精准的分类。
研究中的治疗方法
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是由白细胞分泌的，主要是用来促进干细胞分化为粒细胞和巨噬细胞——这是体内重要炎性反应。有研究表明在体外GM-CSF可以改善单核细胞人类白细胞抗原测-DR（HLA-DR）的表达，故被用于辅助治疗。
HLA-DR是由抗原呈递细胞分泌用于将细胞外多肽呈递给相应免疫细胞的MHC-II类细胞表面受体（例如：来源于被吞噬细菌的抗原）。HLA-DR是衡量免疫细胞活性的标志物。在脓毒血症免疫抑制阶段，HLA-DR表达降低。脓毒血症患者HLA-DR表达降低就意味着二次感染的风险增高及生存率的降低。在这种情况下，增强吞噬功能及抗原呈递可以更有效的清除感染并改善预后。
但是针对GM-CSF对HLA-DR表达的作用也有不同的观点。在对健康志愿者诱导的免疫抑制模型中，使用GM-CSF治疗不会增加的HLA-DR的表达。事实上，调整HLA-DR的表达是否可以改善预后尚不明确。
HLA-DR在潜在的脓毒血症中表达降低，但是当HLA-DR表达得到改善的时候细胞功能是否得到改善？2011年一项针对4项随机对照研究共195例病例的meta分析评估了脓毒血症患者使用GM-CSF。分析发现28天死亡率及住院时间并没有得到改善。
实际上这些小样本研究是很难得出确切的结论。但是针对GM-CSF应用于肺炎的研究还是颇有希望的。Presneill教授在一项II阶段随机试验表明GM-CSF可以改善肺泡中巨噬细胞及循环中中性粒细胞功能。
在近期的一项针对利用单核HLA-DR表达指导GM-CSF使用的研究中（21/38病人以肺部感染为主），Meisel发现机械通气时间、重症监护时间及住院时间均得到改善。近期评估GM-CSF作用的试验可以帮助解决细胞因子在感染病人中应用的问题。
胸腺素α1
胸腺素α1是免疫刺激胸腺组织自然产生的28个氨基酸组成的多肽。胸腺素α1通过结合Toll样受体促进T细胞的成熟及发挥作用。日达仙是商业合成肽。该药物已经经过FDA批准用于慢性乙肝患者及慢性丙肝患者人群中，加强疫苗作用。同时该药物也可以用于化疗所致的免疫抑制的辅助治疗。近期Wu教授发表的一项针对胸腺素α1用于脓毒血症的辅助治疗的随机对照研究。
这项由中国主持的多中心研究将诊断为脓毒血症的患者随机分配。一组病人皮下注射日达仙7天，另一组则使用常规生理盐水。在361名入选患者中，74.5%的病人原发感染灶为肺。在分层分析中，研究者发现使用胸腺素α1可以明显降低28天死亡率（26%VS 35%）。
研究者还发现经过胸腺素α1治疗，患者单核细胞HLA-DR表达增高。但是该治疗对序贯器官衰竭评分（SOFA评分）影响不明显，而该评分经验证可以有效预测患者预后。此外，胸腺素α1治疗脓毒血症的机制尚不明确，需要人们的进一步的研究。在得出胸腺素α1可以用于脓毒血症或肺部感染这个结论之前，需要进行更多的随机对照试验并继续研究作用机制。
干扰素-γ
干扰素-γ（IFN-γ）是在炎性刺激下细胞毒性T细胞和辅助T细胞分泌的细胞因子。IFN-γ的分泌可以通过两条途径促进巨噬细胞的作用。第一条途径是促使细胞生产更多的吞噬蛋白。第二条途径是通过上调组织相容性抗原受体的表达来提高抗原呈递性。使用IFN-γ可以增强肺泡吞噬细胞的免疫作用，对CAP有显著效果。
目前已经批准重组IFN-γ1b (Immukin)用于慢性肉芽肿性疾病和重症骨硬化病。但是IFN-γ有一种副作用——在注射药物后会出现类似感冒的症状，所以在治疗开始前必须像患者交代清楚。一直以来人们对IFN-γ用于感染的治疗具有浓厚兴趣，有研究证明使用IFN-γ可以减少外伤危重病人伤口感染率。
最近Leentjens等研究了在健康志愿者的免疫抑制模型中IFN-γ的作用。该模型是通过向志愿者静脉注射大肠杆菌内毒素而造成的免疫功能紊乱。细胞因子和单核细胞HLA-DR的表达作为衡量实验组及对照组免疫抑制状态的标志物。
研究者发现使用IFN-γ的部分志愿者可以减少诱发性的免疫麻痹（实验组部分降低的TNF-α可以在使用IFN-γ后恢复，单核细胞HLA-DR的表达可以得到改善）。该研究已经纳入一项随机对照研究，该项随机对照研究意在发现IFN-γ对感染性休克患者的作用。
白介素-7
白介素-7（IL-7）是一种细胞因子，它可以刺激B细胞及T细胞的产生，并促进其发挥作用。IL-7的作用是通过结合IL-7受体而导致循环中CD4+、CD5+T细胞的数量且成比例的降低循环中调节性T细胞的数量。
许多临床I阶段及II阶段的注册研究都是针对IL-7在淋巴细胞减少的患者群中的应用，这些疾病包括肿瘤患者、慢性病毒感染患者（HIV，慢性乙肝病毒，慢性丙肝病毒）及骨髓干细胞抑制术后。I阶段试验是针对IL-7在肿瘤和接受抗逆转录治疗的HIV患者人群中的应用。研究结果表明IL-7耐受性好，仅有少量毒副反应。其中包括皮疹和与剂量相关的肝酶升高。
严重感染的病人会出现淋巴细胞减少和淋巴细胞功能障碍。这是因为严重感染状态下，细胞凋亡增多，T细胞比例降低，调节性T细胞比例升高。近期有一项研究是针对IL-7在感染性休克患者人群（34%的患者首发为肺部感染）的作用。
作者发现IL-7/IL-7R途径在脓毒血症患者中可保存，使用IL-7体外治疗可以改善淋巴细胞的功能（促进CD4、CD8细胞及IFN-γ的产生，促进转导与转录激活因子5的磷酸化）。这种针对感染的治疗方法目前并没有临床试验支持，但是改善异常淋巴功能这一理念在治疗CAP方面引起了重视。
细胞程序性死亡受体-1抗体
程序性死亡受体-1（PD-1）是T细胞表面的一种调节蛋白。PD-1与它的配体（PD-L1、PD-L2）相互作用可以阻止T细胞发挥作用并减少T细胞增殖。许多肿瘤细胞的PD-1、PD-L1表达增高，这就抑制了细胞毒性T细胞的抗肿瘤作用。
人单克隆抗体可以阻滞PD-1、PD-L1，这样就可以通过阻止PD-1途径来使免疫功能得到恢复。这可以用来稳定进展期的肿瘤，如：黑色素瘤、肾癌及非小细胞癌。
人们意识到在脓毒血症中，T细胞的消耗殆尽在病理生理过程中起重要作用。细胞程序性死亡受体-1抗体可以用于感染的治疗。在脓毒血症小鼠模型中PD-L1的阻滞可以显著改善生存率（70%VS7.8%），并且可以增加淋巴细胞的增殖和炎性细胞因子的分泌。这项试验同样被用于小鼠真菌性败血症模型，生存率也同样得到改善。
Zhang在一项研究中发现，在对重症监护病房脓毒血症病人血样进行分析时发现PD-1活性增高致使单核细胞凋亡。而使用抗体进行阻滞可以将凋亡降低约50%。Chang在T细胞方面重复了以上研究，在脓毒血症患者的血样中，抗PD-1和抗PD-L1可以减少T细胞凋亡并改善免疫功能。这些研究结果证明该类抗体若想用于临床，还需要在脓毒血症病人中进行临床试验。
该类抗体应用于肿瘤治疗的I阶段试验中不良事件发生概率较高（61%），其中包括药物所致的自身免疫性肝炎，结节病，糖尿病以及重症肌无力。未来的临床试验必须要充分衡量该药物所致不良反应和所带来的效果孰重孰轻。同时也要尽可能的将这种辅助治疗方法用于反应性良好的疾病。
被动免疫治疗
被动免疫治疗是将免疫个体（人或动物）的抗体转移到免疫力低下的个体身上，这就是所谓的“血清疗法”。在过去，这种方法被用于治疗许多疾病，比如大叶性肺炎和脑膜炎。由于大量副作用和抗生素的发现，这种疗法的在19世纪30年代被摒弃。
最近，被动免疫治疗再次引起了人们的兴趣。目前已经可以制造高特异性和低毒性的人源化抗体。目前已经许可帕利珠单抗用于治疗和预防儿童呼吸道合胞病毒感染。但是，高特异性、高花费、随着病程延长治疗效果降低等因素制约了该方法用于治疗感染。
必须提前知道感染何种病原体才能保证使用高特异性的抗体发挥作用。但是在有效治疗之前，微生物学检查并不敏感。每延迟使用抗体一小时都会造成感染性休克病人死亡率增加。凭借经验主义将针对常见病原体的抗体混合使用也是一种方法，但是这种方法目前并没有在临床试验中得到验证。
目前，研究主要针对那些缺乏有效治疗方法的疾病是由研发抗体的高昂费用所决定的。在未来几年，人们可能会将研究的天平更倾向于改善感染预后和对抗病原耐药性。
强化被动免疫治疗
强化被动免疫治疗（API）是一种新理念，将一个肽添加给细胞（如：中性粒细胞、肺泡巨噬细胞）以改善其吞噬作用,联合IVIG进行治疗。这种方法中最有趣的当属P4肽——肺炎球菌表面粘附素A的一个含有28个氨基酸的片段。
起初分离P4肽是因为将它作为对抗肺炎球菌的潜在候选疫苗。后来进一步研究发现P4肽可以促进吞噬细胞结合并杀灭细菌。在初始研究阶段， P4肽就用于多个小鼠脓毒血症模型体内试验。无论是幼年鼠还是老龄鼠，抑或是不同基因型的小鼠，API都可以大幅度提高肺炎链球菌小鼠的生存率（60~80% VS 0%）。
API用于致死性金黄色葡萄球菌败血症小鼠模型中，生存率可提升至70%。由于具有吞噬作用的细胞被活化，感染器官（肺和血液）细菌量下降，所以生存率得到提高。药物体内研究表明，使用最适药物剂量十倍剂量用于动物模型并未出现明显的药物毒性反应。
将API用于健康志愿者的体外实验证明，肺泡巨噬细胞和血液中的中性粒细胞可以杀灭更多细菌。我们的团队最近也在进行API治疗CAP及脓毒血症的体外实验。
专家点评
尽管目前我们并没有找到针对重症CAP行之有效的辅助治疗，但是许多正在研发中的免疫刺激药物还是有希望成为今后治疗的有效手段。历史告诉我们治疗危重病患者的“灵丹妙药”是不存在的，病人体内针对感染的免疫反应是非常复杂的，而且许多病人存在多种合并症。
未来成功的治疗方法应该是针对每个病人个体治疗，以纠正患者免疫紊乱状态。研究人员应当将免疫功能紊乱的标志物研发为实验室检查项目，用于帮助未来治疗方法的研究。
5年展望
历史上，针对肺炎和脓毒血症辅助治疗方法的研究鲜有成功。近期也有诸如活化蛋白C（Xigri是）及Toll样受体4拮抗剂（Eritoran）这样失败的例子。这一切都说明治疗感染没有“放之四海皆准”的治疗方法。
宿主对感染的反应是高度多样化的。但是目前普遍认为在炎症反应的高炎性反应阶段后会有低炎性反应阶段，在这个阶段由于免疫调节的异常会引发二次感染。这就导致目前的研究重心为免疫紊乱的类型和程度。
目前应对免疫紊乱的方法在临床上并不常见。诸如单核细胞HLE-DR表达、淋巴细胞凋亡、细胞因子的表达这些实验室检查工具已经作为免疫紊乱的指示工具被广泛接受。
在未来5年，应该有经过验证的临床实验室检查工具被更多的临床医生应用于掌握免疫紊乱特征及指导治疗方面。那些可以促进免疫细胞成熟（GM-CSF），增强其吞噬功能（P4肽）及促进淋巴细胞增殖（IL-7）的药物更有希望通过临床试验的检验和验证。
要点
(1) 重症社区获得性肺炎死亡率较高，是影响国际公众健康的重要原因。目前针对该疾病的有循证学依据的有效治疗方法仅限于抗生素、一般支持治疗以及疾病源控制。病原体耐药性的出现使得新的有效的治疗方法的发现更加紧迫。
(2) 许多针对免疫抑制药物（糖皮质激素、eritoran、drotrecogin alfa）应用于重症肺炎治疗的试验均以失败告终。
(3) 诸如他汀类药物及大环内酯类抗生素这类起免疫调节类的药物可以减少肺炎的发病率和严重程度，但药效极其有限。目前没有研究证明他汀类药物对已存在肺炎患者有效。区分大环内酯类药物在治疗肺炎中的免疫调节作用和杀菌作用也是非常困难的。
(4) 由于存在第二阶段低炎症反应阶段，研究重点转向针对严重脓毒血症的免疫刺激药物（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胸腺素-α1、干扰素-γ）。这些研究有成功的希望，但迄今为止并无针对治疗效果确凿的证据。
(5) 强化被动免疫治疗将针对感染的特异性抗体同P4肽结合起来刺激吞噬性细胞的活性。在小鼠肺炎模型以及人类体外试验（肺泡巨噬细胞、中性粒细胞）中取得令人满意的结果。
(6) 由于宿主对感染的免疫反应具有特异性，未来成功的治疗方法应该是针对每个病人个体治疗。但是目前用于了解免疫状态的检查在临床上应用未普及。在未来五年，诸如单核细胞HLE-DR表达这类实验室检查工具应当开发用于指导临床治疗。