常见下气道感染的抗生素治疗进展

本文编译自近期的Expert Opin. Pharmacother杂志，文章原作者为来自希腊雅典市Sotiria医院呼吸六科的Liapikou Adamantia医生等。

摘要

简介：细菌感染作为一个病原学因素，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、非囊性纤维化（CF）性支气管扩张症的急性加重发作过程中，扮演了重要的角色。但与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者相比较，其在急性支气管炎和哮喘急性加重发病过程中的作用，还没有得到很好地定义。

本综述文章将详细讨论临床常见急性呼吸道感染的临床特征、病原菌，及其治疗的现状与进展。

涵盖范围：本文涵盖了从2000年到2014年期间，以任何语言发表的、与“下呼吸道感染”相关的医学文献。并通过PubMed，MEDLINE和ClinicalTrial.gov.等数据库的检索系统，对相关文献进行了检索和评估。所使用的检索条件为“COPD急性加重”，“支气管扩张”，“大环内酯类”，和“吸入抗生素”。

专家观点：考虑到几乎一半的AECOPD是由细菌引起的，推荐对严重急性加重发作或存在严重基础疾病的COPD患者，采用抗菌药物治疗。

大环内酯类药物的长期预防性应用，对此类患者似乎是有益的。这对那些存在支气管扩张症、和慢性气道黏液分泌过多的患者尤其如此。

在耐药菌所致非CF性支气管扩张症患者慢性呼吸道感染的治疗方面，雾化吸入抗生素可能是有价值的。

目前的雾化吸入抗生素治疗，通常被用作患者全身抗菌治疗的辅助措施。本文对最近的相关研究数据进行了评估，并论证了该疗法的潜在价值。

1.引言

全球疾病负担研究发现，呼吸道感染至今仍然是全球范围内，成人和儿童发病与死亡的前十大原因之一；而且有多种危险因素都能增加这类疾病的发生。

下呼吸道的感染（LRTI）可分为累及气道的感染（引起支气管炎），和累及肺实质的感染（引起肺炎）两大类。而有关肺炎的治疗将不包括在本综述的讨论范围之内。

本文中所说的LRTI主要包括急性支气管炎，AECOPD，支气管扩张症和哮喘等。而这些疾病的严重程度可以有很大的差异。在那些其它方面健康的患者中，其可能仅表现为一种轻微且短暂的疾病发作；而在另一些患者中，其有可能成为一种危及患者生命的严重疾病。

目前，社区获得性呼吸道感染，仍然是相关人员处方抗生素治疗的主要原因。据称，约90%的抗菌素消费是发生于此类患者之中。

AECOPD与非囊性纤维化（CF）性支气管扩张症的抗生素治疗，主要是基于以下因素所进行的一种经验性治疗。这些因素包括：患者急性加重发作的严重程度、既往的肺部疾病史（如急性加重发作的次数，微生物的定植等）、已公布的相关治疗指南及细菌耐药模式等。而这些因素，也决定了其第一线或第二线抗生素该如何选择。

采用小剂量的大环内酯类抗生素进行维持治疗，如红霉素和阿奇霉素等，可为以下几种慢性中性粒细胞性炎性气道疾病，提供额外的临床效益。这些疾病包括CF、弥漫性泛细支气管炎、非CF 性支气管扩张症，以及易于出现AECOPD发作的COPD等。

本文综述了急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、非CF性支气管扩张、支气管哮喘等急、慢性气道疾病，在抗菌药物治疗过程中的关键问题；并重点讨论了那些有可能改变未来几年医学实践的新近研究。

2.LRTI的药物治疗

2.1急性支气管炎

急性支气管炎是发生于无潜在肺疾病的成人和儿童大气道内的炎症。欧洲呼吸学会（ERS）对其的定义为：一种伴有咳嗽、咳痰或无痰，以及下呼吸道感染症状和临床表现（如多痰，喘息，呼吸困难，胸部不适等）的急性疾病。其临床特征包括头痛，肌肉疼痛和周身不适等。

急性支气管炎是初级保健医生和急诊科医生最常诊断的一种疾病；每年有近5%的成年人会受到该病的侵袭。而与夏季和春季相比较，其在冬季和秋季具有更高的发病率。

2.1.1微生物学

呼吸道病毒感染似乎是急性支气管炎最常见的原因；然而，由于病毒培养及其血清学检测，没有在临床上常规开展，所以，此类患者的生物学病因在临床实践中很少被确定。

在一些大的病例系列中，那些从急性支气管炎患者中分离出来的病毒有很多。这些病毒被分离出来的频率，从高到低依次为甲型流感病毒和乙型流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒（RSV），冠状病毒，腺病毒，以及鼻病毒（RV）等。此外，人类偏肺病毒也被确定为急性支气管炎的病原体之一。

而上述特定病毒的在患者发病过程中所起的作用，则会随着以下多种因素的有无而变化。其中包括：当时有无相关病毒的流行、发病的季节，当地人口流感疫苗的接种状况等。

急性支气管炎的细菌性病因，包括流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他布拉汉氏菌等。卡他莫拉菌支气管炎在吸烟者中较常见，其发病多与患者的防御机能受损相关。

肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌等是急性支气管炎较少见的病原体；其在成人急性支气管炎患者中的培养分离率约为5%~10%。但在那些咳嗽病程较长的患者中，这些细菌的培养分离率则可高达20%。尽管在最近的一项前瞻性研究中，百日咳杆菌在急性支气管炎病原菌的组成中只占到了1%~6%。

但也有一些数据表明，在那些咳嗽持续时间≥6天的急性支气管炎患者中，可能有13%~32%的感染是由百日咳杆菌所引起。

2.1.2治疗

急性支气管炎的治疗可分为两类：对症治疗和抗生素治疗。

其中，支持治疗，解热，镇痛，适当补充水分，以及帮助患者咳出其粘痰等对症治疗，对于急性支气管炎患者，可能是必需的。

但初级卫生保健机构中的工作人员，不应为急性LRTI患者处方镇咳药，祛痰药，抗组胺药，吸入性糖皮质激素，以及支气管扩张剂等。

通常，止咳药对此类患者只是偶尔有用。此外，也不推荐此类患者常规吸入支气管扩张剂或粘液溶解剂等。

而对于其他方面正常，且无细菌感染证据的急性支气管炎患者，则不应该为其处方抗菌药物。

但正如最近在美国进行的一项研究所示，在目前的临床实践中，有91%的急性支气管炎患者被处方了抗生素治疗。

在另一项针对3000多例成人LRTI的研究中，Butler等发现，与无脓痰的患者相比较，那些有脓性痰患者被处方使用抗生素的频率，要高出3.2倍；然而，无论患者痰液的颜色如何，这种抗生素治疗，并没有给受试者带来症状方面的任何改善。

根据GRACE研究的数据，在这项包括了分布在12个欧洲国家内的16个网络中心的随机临床试验中，2061例大于18岁的患者被随机分组，并分别接受了阿莫西林（1克，每日三次）或安慰剂治疗。结果显示，无论是患者中、重度症状的持续时间，还是其平均的症状严重程度，在治疗后的2组受试者之间，均无显著性差异。

尽管不推荐为一般的急性支气管炎患者使用抗生素治疗，但当患者存在下述情况时，可能就需要考虑这一选项。这些情况包括：①年龄>65岁，且存在合并症的患者，如合并心力衰竭，肾功能衰竭，肝功能衰竭，糖尿病，严重的神经系统疾病等；②免疫功能低下的患者；③怀疑存在某种具体致病菌感染的患者。

当怀疑患者为百日咳时，美国胸科医师学会（ACCP）指南和美国疾病控制和预防中心指南，都推荐将大环内酯类药物作为其抗百日咳杆菌的一线治疗。

一项包括了11个试验的Cochrane系统评价研究表明：在根除患者鼻咽部的百日咳杆菌方面，短期抗菌素治疗（阿奇霉素，连用3~5天；克拉霉素或红霉素，连用7天）与长期抗菌素治疗（红霉素，连用10~14天），具有同样的疗效；而且短期疗法的副作用更少。其中，最好的治疗方案是选用阿奇霉素治疗，其用法为，10毫克/公斤/天，疗程3天。

对于那些怀疑为病毒感染所致的急性支气管炎患者而言，抗流感药物治疗，如神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦和扎那米韦），可使其症状持续时间减少近1天，并能使患者更早地恢复其正常的活动（提前0.5天）。

与那些不确定有可治疗的病原体感染的患者相比较，抗菌治疗对于那些明确有此类病原体感染的患者可能更有益。

2.2 COPD急性加重期的治疗

COPD的慢性、进行性病程，常常会因为患者的AECOPD发作而加剧；而AECOPD发作也是COPD患者最常见的住院和死亡原因。

AECOPD的定义为：患者的基线临床状况发生了超出其日常波动范围的急性变化。患者常表现为呼吸困难加重，脓痰增多，或这些症状的组合出现；并需要对其日常的药物治疗加以调整。

大约70%的COPD急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。其中由细菌、病毒，和非典型细菌感染引起者所占的比例，分别为40%~60%、约30%，和5%~10%。

在COPD急性加重患者气道分泌物中最常检出的病毒为鼻病毒，流感病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒和腺病毒等。病毒感染可能促进继发的细菌感染，并可能增加那些已经定植于下呼吸道的细菌的数量。此外，虽然病毒感染可能是自限性的，但其所继发的细菌感染，可能会延长患者COPD加重发作的持续时间。

现已证实，高达25%的稳定期COPD患者气道内存在细菌定植，其定植菌主要包括流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他莫拉菌等。而细菌定植风险的增加，则与患者较低的第一秒用力呼气容积（FEV1）百分比，和吸烟的持久性相关。

目前，已经明确与COPD急性加重发作相关的病原菌是不可分型的流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌等。其中，不可分型的流感嗜血杆菌，是此类患者最常见、且已被很好研究过的病原体。而且，已有研究显示，在疑似该病原菌感染患者中所取得的该菌新菌株，也与患者的AECOPD发作相关。

此外，也有观察显示，根据患者FEV1测定所确定的肺功能受损程度，也会对导致其病情加重的微生物种类产生影响。

例如，在肺功能轻度受损的患者中，其致病菌以肺炎链球菌占主导地位；而在那些有更大肺功能损害的患者中，随着其肺功能的恶化，流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌成为其致病菌的比例也会更高。

而对于那些气道阻塞程度加重和急性加重频繁发作的患者而言，导致其AECOPD发作的微生物往往会更加复杂，并常以肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌感染占主导地位。

关键信息

●呼吸道病毒感染似乎是急性支气管炎最常见的病因；所以，不应给急性支气管炎患者处方抗菌药物。

●对于AECOPD患者和支气管扩张急性加重的患者而言，应首先对其疾病的严重程度，及其急性加重发作的严重程度进行评估，并决定其是应该在社区内治疗，还是需要住院治疗。

●对于那些病情严重，或虽然经过适当的药物和非药物治疗，但仍有频繁的急性加重发作，或频繁住院需求的COPD患者，可以考虑选用大环内酯类药物长期治疗。

●对于存在下列情况的非CF性支气管扩张症患者，推荐对其进行长期的抗生素治疗（口服或吸入）。这些情况包括：每年有三次或三次以上的反复急性加重发作；或气道内存在慢性的假单胞菌（特别是耐药菌株）定植。

此外，对于那些频繁使用抗生素治疗，且更容易发生耐药性病原菌感染的COPD患者而言，要为其进行经验性的抗生素选择，是很具有挑战性的。而在一项针对COPD伴社区获得性肺炎住院患者的研究中，研究者观察到有更多的此类感染是由铜绿假单胞菌所引起。

2.2.1 AECOPD的治疗

采用适当的抗生素治疗，能显著降低AECOPD患者的细菌负荷（通常能根除敏感菌）；并减少其临床治疗失败和进展为更严重的感染（如肺炎）的风险。

欧洲的LRTI指南，推荐对所有符合以下三个症状标准的COPD急性加重患者使用抗生素治疗。而这三个症状标准分别为：呼吸困难加重，痰量增多，以及出现脓痰等。此外，有以下情况的患者也应考虑选用抗生素治疗，如重度COPD患者所出现的急性加重发作；以及那些需要有创或无创机械通气的急性加重发作等。

由Anthonisen等进行的研究，是显示抗生素治疗对AECOPD患者具有有益作用的一项最重要的研究。

在该研究中，研究者根据临床症状（呼吸困难增加，痰量增多和出现脓痰），将受试者分为了以下3类。其中，I类患者同时符合所有上述三种症状标准；II类患者只符合上述两种症状标准；Ⅲ类患者则只符合其中一种症状标准。而最近的一些研究也已显示出了脓痰和细菌存在之间的明确关系。

针对有限几个可用的随机安慰剂对照研究的一项综述分析表明，抗生素治疗可使AECOPD住院患者的短期死亡风险、治疗失败率，以及脓痰出现率等，分别减少77%、53%、和44%。

此外，一项包括了84621例AECOPD住院患者的回顾性队列研究发现，早期抗生素应用（急性加重发作的前2天）与受试者预后的改善有关。

AECOPD发作时的抗生素选择，主要应基于以下因素，即：①急性加重是由细菌所致的可能性；②基础疾病的严重程度（根据FEV1和每年急性加重发作的次数判定）；③是否存在合并症（尤其是心脏病）；④是否存在急性加重复发的危险因素；和⑤细菌的抗生素耐药模式等。

而近期的抗生素使用（在先前的3个月内），以及近期的住院治疗和口服糖皮质激素的使用（在过去的2周内，强的松＞10毫克/日）等，可使相关患者成为携带抗生素耐药菌的高危人群。

表1. AECOPD的治疗

*左氧氟沙星剂量，750毫克/ 24小时；或500毫克，每日两次。COPD=慢性阻塞性肺疾病。

表1显示了AECOPD的分组及其推荐的治疗。其中，第一组患者（A组）符合2项以上的Anthonisen标准，但一般只有轻到中度的肺功能损害（FEV1＞50%的预测值），无合并症，且急性加重发作次数＜3次/年。

本组患者适合采用阿莫西林-克拉维酸联合治疗；为了能对耐青霉素的肺炎链球菌菌株产生疗效，建议使用875/125毫克/样品的高剂量。

第二组患者（B组）的特点是其存在额外的治疗失败风险因素。其中包括中、重度的肺功能障碍（FEV1＞35%，且＜50%的预测值）；和/或存在显著的并存病（例如，心脏病，糖尿病，肝、肾功能不全）；和/或频繁的急性加重发作（＞3次/年）。

此类患者可以采用口服阿莫西林克拉维酸治疗（使用高剂量的阿莫西林）；和非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素，如头孢曲松和头孢噻肟等。由于喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星，莫西沙星），对除铜绿假单胞杆菌以外的革兰氏染色阴性菌具有抗菌活性，所以，其也应被视为此类患者的第一线治疗。

第三组患者（C组）包括哪些中度或严重急性加重发作（FEV1 < 50%）、且存在铜绿假单胞菌感染危险因素的COPD患者。对于这些患者的治疗，应包括喹诺酮类药物的使用（环丙沙星或高剂量左氧氟沙星）。在治疗的前3~5天，还可加用氨基糖苷类药物，如妥布霉素、丁胺卡那霉素等。

莫西沙星治疗慢性支气管炎急性发作试验（MAESTRAL），比较了莫西沙星（400毫克/天，连用5天）、与阿莫西林克拉维酸（875/125毫克，每日两次，连用7天）治疗，对于门诊AECOPD患者的疗效。结果显示，莫西沙星的疗效不劣于阿莫西林克拉维酸。

AECOPD患者应用抗生素的标准时间一般是10天。但有临床研究已经证实，在AECOPD患者的临床和细菌学研究终点方面，5天的短程氟喹诺酮类治疗与其标准治疗相比较，具有相似的疗效；而且，在某些情况下，其效果甚至更优。

2.3稳定期COPD的长期抗生素治疗

在目前的临床实践中，人们通过长期使用抗生素来预防AECOPD发作的频率还不清楚。但大量的研究，已经对长期抗生素（特别是大环内酯类抗生素）治疗，是否能减少患者的AECOPD风险进行了评估，并得出了相互矛盾的结果。

在过去的十年里，共有六项COPD患者连续长期使用抗生素治疗的研究、及一项采用间歇/脉冲式抗生素治疗的研究，已经发表了其研究结果。然而，这些研究都存在受试者数量少、使用了低剂量的窄谱抗生素、以及疗效评估指标不恰当等局限性。

在低剂量给药的大环内酯类抗生素治疗中，主要是利用了他们的免疫调节和抗炎作用，而不是其杀菌/抑菌作用，已有研究显示，此类治疗可显著减少稳定期重度COPD患者的急性加重发作次数。

大环内酯类抗生素的免疫调节作用，包括减少患者的痰液和抗菌肽生成、抑制细菌生物膜形成，并降低各种毒力因子的产生等。此外，新近也有报告声称其有抗病毒作用。

在用于抗感染时，大环内酯类抗生素的用法应有所不同。例如，在用于治疗某些细菌（如铜绿假单胞菌）的慢性定植时，其可以长期应用。

在一项随机、双盲的安慰剂对照研究中，Seemungal等为109例中度COPD患者（其中使用吸入糖皮质激素治疗者占80%），进行了为期12个月的红霉素治疗（250毫克，每日2次口服）。结果显示，与安慰剂治疗相比较，红霉素治疗可显著减少受试者的急性加重发作次数；但其对患者的FEV1、痰内炎症标志物、血清内炎症标志物，或细菌的菌落数等无显著影响。

在另一项涉及1577例患者的随机研究中，Alberts等证实，为期1年的阿奇霉素治疗（250毫克/天），可使受试者的急性加重风险降低27%；并使其以圣乔治呼吸问卷评定的生活质量（QOL）评分改善2.8分。

但长期抗菌药物治疗，特别是大环内酯类抗生素治疗，存在着显著的副作用、和耐药菌发生风险；这不仅会影响患者的治疗，也会影响到社区的大环内酯类抗生素耐药状况。

在稳定期COPD的治疗方面，另一种抗生素—莫西沙星，也因其抗菌效果而得到一些研究的关注。已有研究证实，采用喹诺酮类药物治疗，可消除大多数稳定期重度COPD、及频繁急性加重的COPD患者痰液中的细菌。

在由Sethi等进行的另一项研究中，受试者接受了间歇的莫西沙星治疗。其用法为：每日一次，连用5天为一疗程；每8周重复1次，共用6疗程。该研究的效果分析显示，间歇的脉冲式莫西沙星治疗，可使中、重度COPD患者原始人群（依照研究方案中预先设定的研究人群）的急性加重发作几率下降25%。

而事后分析发现，在那些基线时表现为脓性或粘液脓性痰的患者中，这种急性加重发作几率的下降幅度可达到45%。

最近的西班牙COPD指南建议，对于那些虽经最佳的药物和非药物治疗，仍有频繁急性加重发作或住院的重度COPD患者，可以考虑选用大环内酯类药物长期治疗。而且其在相关的医疗中心，常常能使患者的临床和生物学指标得到很好地控制。

总之，就稳定期COPD的长期抗生素治疗方面而言，现在仍有一些问题还没有明确的答案，例如：目前尚不清楚用于此类治疗的最好抗生素是什么；也不清楚持续使用同一种药物，或是轮流使用不同的抗生素是否更好；应用大环内酯类药物时的最佳剂量是多少；而治疗一旦开始，其应该持续多长时间等。当然，我们还必须定义出合适的治疗方案，以避免细菌耐药性的出现。

2.3.1吸入抗生素治疗

吸入抗生素在治疗COPD患者未来的长期管理中可能会有一定的作用。因为这种用药途径，具有将药物靶向直接送入呼吸道的能力，从而可以减少患者的全身性药物暴露，并使其药效学参数最大化。

到目前为止，只有一项研究评估了使用吸入抗生素治疗，对于存在铜绿假单胞菌定植的重度COPD患者的疗效。结果显示，与研究治疗开始前的6个月相比较，2周的妥布霉素雾化液（TNS）吸入治疗，可使受试者的炎性趋化因子从基线水平大幅减少；并能使患者的急性加重发作几率下降42%。

一些正在进行或将要进行的试验，使用了抗生素（喹诺酮类）的吸入型粉末配方，其将为判断吸入抗生素对AECOPD的预防作用，提供有用的信息。

2.3.2非CF性支气管扩张症的急性加重发作

非CF性支气管扩张症患者，经常会受到一些与气道慢性周期性感染和炎症相关的微生物的感染。而此类感染最终可能使那些存在支气管扩张症特征的患者，出现气道和肺实质功能的进行性恶化。

急性加重发作是该病自然史中所出现的一种事件，其特征是患者基线时的呼吸困难，和/或咳嗽，和/或痰液等，出现了超出其日常变化水平的恶化；并导致患者需要改变其日常治疗。

2.3.2.1微生物学

最常定植于支气管扩张症患者中的微生物，包括不可分型流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌。而卡他莫拉菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌也可以见到。此外，非结核分枝杆菌的分离频率正在逐渐增加。对于这些细菌的培养应每年进行一次；而当患者有不明原因的临床症状恶化时，也应随时进行这些细菌的培养。

在一项针对100例稳定期支气管扩张症患者的研究中，痰标本中铜绿假单胞菌的存在，与患者较低的FEV1/FVC比值（60%，对无病原微生物患者的72%）；和更高的每日咳痰量相关。

另有研究显示，大约30%的患者存在慢性的铜绿假单胞菌定植，及由该菌感染所致的急性加重发作；因此，该种病原体的鉴定，对于指导患者将来的急性加重发作治疗，有重要意义。

2.3.2.2治疗

抗生素治疗，清除气道分泌物，治疗合并的支气管痉挛等，是治疗此类支气管扩张症急性加重的基本方法。

抗生素治疗一般适用于症状有急性加重发作的患者，此类加重发作的特点是患者咳嗽加剧，痰液的性质或量发生改变，呼吸困难，并有发热和身体不适。从理论上讲，在开始抗生素治疗前，应先将患者的痰液提交微生物实验室进行细菌培养。

2.3.3吸入抗生素治疗

经验性治疗可根据患者先前的细菌培养史，及其铜绿假单胞菌感染的潜在风险，来进行抗生素的选择。如果从患者急性加重发作期间收集的痰液中分离到病原微生物，则应根据相应的抗菌谱，改用对所分离病原微生物有效的抗生素。并应选用高剂量且可穿透呼吸道分泌物的抗生素。

轻度急性加重发作可以在门诊采用口服药物治疗。而重度急性加重发作，由耐口服抗生素微生物所致的慢性支气管感染，以及对口服抗生素治疗没有反应的患者，则需要静脉给药。

对于病情较轻（FEV1＞60%的预计值）、且每日咳痰量相对较少（＜20毫升/天）的患者，可以选用非抗铜绿假单胞菌的抗生素作为其起始治疗；而对于那些病情更重的患者，在等待其痰培养结果期间，就应先开始经验性的抗假单胞菌药物治疗（表2）。

具体地说：

1）如果患者没有以前的细菌学资料，其一线治疗可以选择阿莫西林/克拉维酸2克，一天两次。其替代方案是莫西沙星400毫克/天，或左氧氟沙星750毫克/天。

2）对于存在流感嗜血杆菌慢性定植的重症支气管扩张患者而言，其可能需要高剂量的口服抗菌治疗方案（例如，阿莫西林1 克，每日三次）。

3）对于有铜绿假单胞菌定植的患者，可选用环丙沙星（750毫克/12小时）或左氧氟沙星（750毫克/24小时）；但老年患者在应用该方案时应谨慎。此外，也可选用一种具有抗假单胞菌作用的β-内酰胺类药物静脉应用。

抗生素治疗应一直用到患者脓痰消失，或至少应用10天。对于铜绿假单胞菌感染的患者，其服用抗生素的时间应持续14~21天。

表2.非CF性支气管扩张急性加重发作的治疗

2.3.4联合抗生素治疗

如果患者存在以下情况，应该选用联合抗生素治疗。这些情况包括①由铜绿假单胞菌耐药菌株（耐一种或更多的抗假单胞菌抗生素，包括环丙沙星等）所致的感染；②医生怀疑患者后续还需要许多疗程的抗生素治疗，为了减少耐药性的发生等。静脉使用氨基糖苷类药只限于以适当和充足的剂量，并在符合当地微生物学家和药师意见的监测系统的监测下，才可以使用。

2.3.5吸入抗生素治疗

对于存在慢性铜绿假单胞菌感染的CF患者而言，吸入抗生素是其一个有用的治疗工具。采用这种疗法的理论上优势包括：其可以将高浓度的抗生素送入气道，并减少药物的全身吸收及其全身性副作用。

Bilton等评估了在口服环丙沙星基础上，添加吸入抗生素治疗（妥布霉素），对于铜绿假单胞菌感染所致支气管扩张急性加重发作患者的疗效。结果显示，联合治疗可以改善患者的微生物学预后，但不能产生额外的临床效益。

因此，对于全身治疗和雾化吸入治疗联合应用的治疗策略，还需有进一步的研究来验证其效果。

2.3.6非CF性支气管扩张症患者的慢性支气管感染

对于非CF性支气管扩张症患者而言，其是否应长期使用抗生素治疗，仍然是一个需要辩论的主题。根据欧洲呼吸学会（ERS）/欧洲临床微生物学和感染性疾病学会（ECCMID）的意见，总体来看，目前没有足够的证据，可用以支持此类患者应间歇性长期使用大环内酯类药物治疗，以及抗生素（妥布霉素）雾化吸入治疗。

与此相反，英国胸科学会（BTS）和西班牙呼吸和胸外科学会（SEPAR）的非CF性支气管扩张症相关指南，均推荐为具有下列情况的患者，采用长期的抗生素治疗（口服或吸入），这些情况包括：每年有三次或更多次的反复急性加重发作；患者气道内存在假单胞菌（特别是耐药菌株）的慢性定植等。

2.3.6.1长期雾化吸入抗生素治疗

对于气道内存在铜绿假单胞菌慢性定植的患者而言，应考虑为其选用抗生素长期雾化吸入治疗这一选项。具体的抗生素选择，应以患者的抗生素敏感性试验结果为依据。可选的抗生素包括多粘菌素E甲磺酸钠和无佐剂妥布霉素等。

鉴于妥布霉素单药治疗时需间歇给药。也就是其每使用28天，需停用28天。因此，在该药停用期间，那些支气管感染难以控制的患者可能需要加用28天的另一种抗生素口服或吸入治疗。

一项由Murray等进行的、为期一年的随机安慰剂对照研究，评估了庆大霉素吸入治疗对于此类患者的咳痰量，急性加重发作等主、客观指标的影响。

结果显示，与安慰剂治疗相比较，庆大霉素吸入治疗可显著改善患者痰液中的细菌密度；其对铜绿假单胞菌和其他病原菌的根除率，分别达到了30%和90%以上。此外，治疗组患者的脓痰量较少，急性加重发作次数较低，治疗后的首次急性加重发作时间较迟；而且，其运动能力、以及咳嗽和QOL等主观指标也都有改善。

一项由Barker等进行的、为期四周的随机对照研究，仔细评估了300毫克妥布霉素（TOBI）吸入治疗，对于非CF性支气管扩张症患者的疗效。结果显示，该疗法具有显著的微生物学治疗效果，其与安慰剂治疗相比较，可使患者的铜绿假单胞菌密度减少4.5 log10菌落形成单位/毫升（CFU/ml）；而这一减少幅度是在CF患者中所见到的log10 CFU/ml减少水平的两倍。

最近开发的、通过手持式装置使用的干粉抗生素制剂，扩大了我们的抗生素使用视野。在最近一项概念验证性的多中心研究中，那些预定义的潜在呼吸道病原菌（包括铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌等）培养阳性的成年人，被随机分为2组；并分别接受了28天的环丙沙星干粉吸入剂（DPI，32.5毫克，每日2次），或安慰剂治疗。

结果显示，在治疗结束时，环丙沙星DPI组受试者的总痰细菌负荷，较安慰剂受试者减少了3.62 log10 CFU/ml。

而对于此类患者长期雾化吸入治疗中最佳抗生素的选择，及其所需的最佳剂量等，还需有进一步的研究来加以探讨。

2.3.6.2长期全身性抗生素治疗

CF患者长期使用大环内酯类抗生素的有效性，已经为这些药物在非CF所致支气管扩张症患者中的使用提供了理论基础。

大环内酯类抗生素（尤其是阿奇霉素）的使用，似乎能减少非CF性特发性支气管扩张症患者急性加重发作的频率和强度，并能减少患者的痰量。因此，其可能代表了该病的一种有效的治疗选择。

根据BTS的相关指南，对于存在以下情况的患者，应该考虑对其进行长期的抗生素治疗。这些情况包括：每年有三次或更多次的、需要抗生素治疗的急性加重发作；或急性加重发作次数虽少，但却使患者的发病率显著上升等。

阿奇霉素是此类治疗中经验积累最多的药物，其用法一般是： 250~500毫克（依体重调整剂量），口服，每周3天，连用3~6个月。

在过去的一年里，有三个随机对照试验（RCT）已经表明，大环内酯类抗生素治疗可显著减少非CF支气管扩张症患者的急性加重发作。在最近发表的最大的随机、双盲试验中，141例在过去一年中至少有过一次肺部疾病急性发作的成年支气管扩张症患者，被随机分为2组，并分别接受了为期6个月的阿奇霉素（500毫克，每周三次），或安慰剂治疗。

结果显示，在6个月的治疗期间，阿奇霉素和安慰剂组受试者基于事件的急性加重发作率，分别为每患者0.59、和1.57次。但与此相反，该研究的2个联合主要终点事件：支气管扩张剂前FEV1和圣乔治呼吸问卷总得分，在2组受试者之间均无显著性差异。

除了这些有据可查的治疗效益，识别上述治疗可能导致的临床意义不确定的呼吸道病原体对大环内酯类抗生素的耐药风险也很重要。

在细菌耐药方面，一个需要特别关注的领域是，大环内酯类抗生素，在那些可能存在鸟型胞内分支杆菌感染的支气管扩张症患者中的经验性使用。因此，相关患者在启动其大环内酯类抗生素治疗前，应仔细评估和调查其这种感染存在的可能性。

2.4哮喘的感染性急性加重发作

哮喘患者的特点是其气道内存在着持续性的炎症反应，后者又会导致其气道高反应性的出现，以及反复的气道阻塞发生。而哮喘急性加重发作（AE），则是引起患者哮喘相关性发病、死亡、和医疗费用支出的主要原因。

2.4.1微生物学

至少80%的哮喘急性加重发作是由呼吸道病毒感染所引起。随着聚合酶链反应（PCR）技术的发展，人们对更多数量呼吸道病毒的检测已成为可能。PCR检测具有高度的敏感性和特异性，尽管其未必有定量检测作用。

而包括人类鼻病毒，呼吸道合胞病毒，季节性流感病毒，人偏肺病毒，冠状病毒和博卡病毒（Bocavirus）等在内的病毒，都可能引发成人和儿童患者的急性加重发作。

鼻病毒是迄今为止，最常引起哮喘急性加重发作的呼吸道病毒，由该病毒所致的哮喘急性加重发作，占到了各年龄段所有哮喘急性加重发作的60%。而新的、针对该病毒的抗病毒治疗，以及提高宿主对该病毒反应能力的可能方法，也正在研究之中。

鼻窦炎也是引起哮喘急性加重发作的一个重要的触发因素。在那些细菌培养阳性的鼻窦炎患者中，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌占到了76%。此外，在那些经历了急性加重发作的哮喘患者中，有大约75%的人咽拭子细菌培养呈卡他莫拉菌阳性。

现已证实，成年稳定型哮喘患者具有更大的肺炎链球菌感染几率；而且，成人和儿童哮喘都是患者发生侵袭性肺炎链球菌感染（IPI）的危险因素。哮喘患者对肺炎双球菌似乎存在着某种先天和/或获得性的免疫异常，这也使得流行病学研究中所报告的二者之间的相关性，有了一定的生物学上的合理性。

侵袭性肺炎球菌疾病的定义是指，从患者正常的无菌部位分离出肺炎链球菌的疾病。与那些无哮喘的对照组相比较，哮喘患者发生侵袭性肺炎球菌疾病的风险增加；而且这种增加趋势，即使在对肺炎球菌疾病的其他风险因素进行了统计学调整后，也仍然存在（其调整后的比值比为2.4）。

总之，这些研究表明了哮喘在IPI发生风险中的重要性。而结合其他的研究，目前强烈支持为哮喘患者接种抗肺炎球菌的疫苗。

在成人和儿童患者中，非典型细菌，如肺炎支原体和肺炎衣原体等，也是其常见的与疾病急性加重发作相关的呼吸道病原体。

Johnston等曾对衣原体和支原体感染在慢性哮喘发病中的的作用，进行了综合的评估，并得出结论认为：尽管针对哮喘与上述病原体之间联系的许多研究都是无对照研究，且研究结果相互矛盾，但已有一些生物机制可以解释这种联系；而且，抗菌治疗在哮喘的管理中可能会起到一定的作用。

2.4.2相关治疗

肺炎支原体、肺炎衣原体可能与哮喘的慢性化相关，虽然一些研究支持将大环内酯类抗生素，用于哮喘急性加重发作患者非典型病原体的治疗，但哮喘患者也可能从这些抗生素的长期治疗中获益。

在基于细胞的研究中，阿奇霉素通过其对干扰素和干扰素刺激基因的诱导作用，而显示出抗鼻病毒的活性。但与阿奇霉素密切相关的红霉素或泰利霉素等，则无这方面的作用。

在另一项涉及278例哮喘急性加重发作成人患者的双盲、随机对照研究中，Johnston等提供的证据表明，泰利霉素治疗（剂量为800毫克/天，连用10天）可改善相关患者的症状，但这种改善与患者的细菌学状况无关。

对于哮喘急性加重发作的患者而言，其抗生素治疗主要适用于那些以感染性原因为主的急性加重发作。适合应用抗生素治疗的这类患者，首先应符合以下临床标准，即：发热、白细胞计数升高、C-反应蛋白水平增加，并有脓痰。其次，在抗生素治疗开始前，应先行痰细菌培养。此外，此类患者的首选抗生素是克拉霉索和阿奇霉素等大环内酯类药物。

2.5长期的抗生素治疗

中性粒细胞性气道炎症中在严重哮喘发病中的作用越来越突出，而有关重度支气管哮喘长期预防性抗菌治疗研究的最佳主要终点事件，也应是相关治疗对哮喘急性加重发作的影响。其相关指标包括，急性加重发作的频率、急性加重发作的总次数，或治疗后至首次急性加重发作的时间等。

尽管几个针对大环内酯类抗生素治疗的短期研究，未能显示其可以改善轻、中度哮喘患者的肺功能，但严重哮喘的阿奇霉素治疗试验（AZISAST）已经证实，阿奇霉素治疗（250毫克，每周三次，连用6个月），可显著减少那些有急性加重发作倾向的非嗜酸性粒细胞性重度哮喘患者的急性加重发作频率。

而由Simpson等进行的另一项研究也显示，大环内酯类抗生素治疗可改善相关患者的症状和生活质量；并能调节难治性哮喘患者气道内的IL-8水平，及其气道内中性粒细胞的聚集与激活。

一项Cochrane综述研究认为，目前还没有足够的、有据可查的证据，来支持或反驳大环内酯类抗生素在哮喘治疗中的应用。然而，某些亚组的哮喘患者，似乎可以从长期的大环内酯类抗生素治疗中获益；这在那些以气道内中性粒细胞性炎症为主，且对基于指南的常规治疗反应不佳的哮喘患者中，更是如此。

但上述结果还需要在针对适当显型严重哮喘患者的，更大的长期RCT来加以证实（一个这样的RCT，目前正在澳大利亚进行）。

3.结论

对LRTI（包括急性支气管炎、AECOPD等）的抗生素治疗，目前主要依靠临床观察来进行。对于AECOPD感染原因的判断，也仍依赖于医生的临床经验。在COPD急性加重发作的预防和治疗方面，人们对一些新疗法治疗效果的评估努力，也因为缺少充分的证据，而受到了阻碍。

更敏感的分子检测方法的出现，以及实验性感染模型的发展，已经使人们对于呼吸道病毒感染在COPD和哮喘发病过程中的作用，有了更多的了解。

有些研究支持对经过选择的COPD患者使用预防性的大环内酯类抗生素治疗。然而，有更多的研究支持，将该疗法用于有铜绿假单胞菌定植的非CF性支气管扩张症患者。但在应用该疗法时，需注意防止大环内酯类抗生素耐药菌株的出现。

此外，有数据提示，吸入抗生素治疗会减少上述患者的细菌负荷，及其急性加重的发作频率。因此，在未来的几年里，新的此类制剂有可能会成为LRTI治疗的理想选项。

4.专家观点

在呼吸系统感染性疾病的治疗中，抗生素的应用相当常见。这些疾病包括急性支气管炎、非CF性支气管扩张症、以及COPD和哮喘等。

在过去的几年里，人们在新的个性化病原特异性快速诊断检测方面，已经取得了很大的进展。而此类检测，可以帮助我们快速地从病毒感染中区分出细菌感染。

目前，通过鼻咽拭子或鼻咽部吸取物进行多重PCR检测，用以诊断百日咳杆菌、肺炎支原体、或肺炎衣原体感染的方法，正在研发之中。而成功的此类方法，应该具有有临床意义的敏感性和特异性。

然而，并非所有的快速病原检测试验都可以广泛开展。这是因为，其在临床上的常规使用，通常是不符合成本-效益原则的。

此外，尽管还有诸如结果解释、敏感性和特异性等方面的问题需要解决，但一些医院已经将这些快速检测方法，用于了某些特殊患者或免疫功能低下的感染患者的诊断。

4.1急性感染

迄今为止，对于包括急性支气管炎、AECOPD、非CF性支气管扩张症、以及哮喘急性加重发作等在内的急性呼吸道感染患者而言，其抗生素治疗主要还是经验性的。

鉴于病毒是急性支气管炎最常见的病原体，因此，限制初级保健人员对此类患者的抗生素处方，仍应是人们今后的努力重点。

在AECOPD和支气管扩张急性加重发作患者的治疗方面，首先需要评估其急性加重发作的严重程度，并决定其是否需要住院治疗。此类患者的抗生素选择，通常是根据经验、患者可能的致病微生物（根据疾病的严重程度判断）、及其先前的痰培养结果等，来作出判断。

对于存在慢性铜绿假单胞菌定植的支气管扩张症患者而言，在大剂量环丙沙星口服（750毫克，每日两次）的基础上，添加妥布霉素雾化治疗（300毫克，每日两次），均连续14天为1疗程，可使受试者在治疗第14天时的微生物负荷有更多的下降，但其并不能提供额外的临床收益。

4.2慢性感染

抗生素，特别是大环内酯类和喹诺酮类抗生素，对宿主的炎症反应显示出潜在有益的免疫调节作用。低剂量抗生素（特别是大环内酯类抗生素）的长期使用，似乎可以通过减少气道微生物的负荷及其细菌繁殖、增加呼吸道细菌清除等途径，来保持患者气道内定植菌的稳定，进而为患者气道感染的痊愈提供机会。

在过去10年里进行的研究已经表明，长期或间歇性的抗生素治疗，可减少COPD患者的急性加重发作和住院次数；或者延长其下次急性加重发作的时间，进而对患者产生有利的影响。因此，对于严重的COPD患者，以及那些尽管经过了优化的药物和非药物疗法，但仍出现频繁急性加重发作或住院COPD患者，可以考虑采用长期的大环内酯类抗生素治疗。

持续的抗生素（大环内酯类）治疗可改善支气管扩张患者的临床症状，但其对患者的肺功能或死亡率无明显影响。在临床实践中，那些每年至少有三次急性加重发作，且存在铜绿假单胞菌定植患者；以及那些急性加重发作次数较少，但致病率很高的支气管扩张患者，可以考虑为其处方抗生素治疗。

此外，已有证据显示，吸入抗生素治疗（妥布霉素）可使此类患者痰液中的细菌密度减低，并使30%以上患者痰液中的铜绿假单胞菌定植得到根除；同时，其还能使患者的脓痰减少，急性加重发作频率降低，治疗后的首次急性加重发作时间延迟，并出现生活质量的改善。

对于存在铜绿假单胞菌定植的患者而言，喹诺酮类抗生素的连续使用，可使患者面临很高的细菌耐药风险，因此，其应避免这类药物的应用。

而对于哮喘患者而言，其长期抗生素治疗的效果仍很不清楚，因此，还需有更多的研究来加以明确。

编辑： 士心    来源：丁香园